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16051-77-7 / 单硝酸异山梨酯主要作用机制是什么

【概述】

单硝酸异山梨酯(Isosorbide Mononitrate)是 1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5单硝酸酯的通用名,又名5-硝酸异山梨酯,是二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物。主要药理作用是松弛血管平滑肌,临床使用剂型有:普通片剂、缓释制剂和注射剂,主要用于:冠也病的长期治疗;心绞痛的预防;心肌梗死后持续必绞痛的治疗;与洋地黄或利尿剂联合应用,治疗慢性充血性心力衰竭;治疗老年单纯性收缩期高血压、高血压危象和围手术期的急性高血压。

【药代动力学】

单硝酸异山梨酯又称5-单硝酸异山梨酯,注射用单硝酸异山梨酯是一种强效、长效抗心绞痛药物,经静脉给药,迅速分布至全身,无肝或肠道不良反应,有完全而绝对的生物利用度,其t1/2为4-5h,有效血药浓度时间长达8-9h,是硝酸甘油的10多倍;普通片剂口服吸收快,服药后1h血药浓度达峰值,胃肠吸收完全,无肝脏首过效应,生物利用度可达90%-100%,与静脉用药一致,可精确预计其血药浓度值,t1/2为4-5h,血浆蛋白结合率<4%,持续作用达8h;缓释片剂口服给药后,约5h血药浓度达到峰值,口服吸收完全,生物利用度接近100%,为12h,血浆蛋白结合率为13%,有效血药浓度稳定,持续时间长。肝病患者不出现蓄积现象,本品在肾功能受损者和健康人体内消除无明显区别。本品脱硝后形成异山梨醇(约37%)和右旋山梨醇(约7%),由尿排出。此外,本品的25%以葡萄糖醒酸形式排出,2%以原形排出,粪便中排出不足1%,其代谢产物均无血管扩张作用。

【药理学】

单硝酸异山梨酯在血管平滑肌与细胞内琉基结合,产生NO或S-亚硝基巯基化合物,两者可激活鸟苷酸环化酶,使环鸟苷酸(cGMP)增多,加速钙离子从细胞内释出,抑制钙离子内流,使细胞内钙离子降低,从而舒张血管平滑肌。单硝酸异山梨酯的血管舒张作用呈剂量依赖性,随着剂量的增加,依次扩张静脉血管、冠状动脉和阻力小动脉。

其主要作用机制为:

①静脉扩张使血液潴留在外周,减少回必血量,降低必脏前负荷,降低室壁张力;扩张动脉血管,降低外周血管阻力,使收缩期动脉压和平均动脉压(后负荷)下降,降低心肌耗氧量,提高必排出量;

②扩张冠状动脉,使冠脉血流重新分布,改善心肌供血,增强心肌负荷顺应性和收缩力,促进衰竭心肌细胞功能恢复,增加心排血量;在临床常用剂量范围内,不扩张微动脉,避免发生"冠状动脉窃血"的现象;

③扩张肺血管,降低肺血管床压力,降低肺毛细模压,改善肺淤血,同时降低体循环阻力,改善心功能;

④能有效促进机体的血管内皮细胞合成前列腺素(PG),抑制合成血小板血栓素A2,同时抑制血小板的功能,避免血管内形成粥样斑块,进而减少血管狭窄的发生。上述作用,共同促使降低心肌耗氧量,增加供氧量,增强心肌收缩力,改善缺血组织器官的灌注量,使心绞痛、心力衰竭及高血压的症状得到明显缓解。

【毒理学】

小鼠ig、静注和腹腔注射给药,LD50分别为3231.7、2215.5和2224.6mg/kg。狗的长期毒性试验中,单硝酸异山梨酯每日50mg/kg口服,持续6月,未出现任何毒性症状;每日500mg/kg为狗的中毒剂量。

【制备方法】

合成路线:首先使山梨醇(1)脱水,生成1,4,3,6-二脱水山梨醇(2),然后酯化,生成2,5-二硝酸异山梨酯(3),进一步还原,得到产物5-单硝酸异山梨酯(4),

单硝酸异山梨酯主要作用机制是什么
图1为单硝酸异山梨酯的合成路线图

制备过程如下: 1.将400mL山梨醇(1)和22mL浓硫酸加入500mL的三口瓶中,加热蒸馏,当蒸馏速度变慢时,温度达到140℃停止加热。冷却至100℃以下,用w(NaOH)为50%氢氧化钠水溶液调至pH=7,继续减压蒸馏收集(195℃/1.33kPa)馏分,即1,4,3,6-二脱水山梨醇(2),收率76%。

2.将100mL浓硝酸和10mL发烟硫酸加入200mL的三口瓶中。冰浴至0℃时,在搅拌下加入50g(2),加完后,在0℃保持1h。然后将反应物缓慢的加入500mL冰水中,析出白色结晶。用活性碳脱色、重结晶、干燥,得白色针状结晶即2,5-二硝酸异山梨酯(3),收率82%。

3.将50g(3)和30g锌粉放入250mL的三口瓶中,然后加入100mLv(乙醇)/v(水)=70/30的乙醇水溶液和2mL冰醋酸搅拌7h。然后加入1mL冰醋酸,3g锌粉和25mL乙醇。混合物在搅拌下保持-15℃反应7h后,反应混合物过滤,浓缩滤液体积到30~40mL后加入200mL二氯甲烷,混合后过滤。然后加入50mL水,分出有机相,使用无水硫酸钠干燥后浓缩、结晶,得产品5-单硝酸异山梨酯(4),纯度97%(质量),精品收率65%。

【临床应用】 

1.心脑血管疾病方面,该药有改善心肌缺血程度,减少心肌耗氧,改善心功能等作用,不良反应少且轻微。

2.肝硬化治疗上,在消化性溃疡治疗基础上加用单硝酸异山梨酯治疗肝性溃疡,结果表明,其愈合率和有效率明显优于不用单硝酸异山梨酯。

【应用】

主要用于:冠也病的长期治疗;心绞痛的预防;心肌梗死后持续必绞痛的治疗;与洋地黄或利尿剂联合应用,治疗慢性充血性心力衰竭;治疗老年单纯性收缩期高血压、高血压危象和围手术期的急性高血压。

【主要参考资料】

[1]刘文. 单硝酸异山梨酯鼻腔喷雾剂的研究[D].广东药学院,2009.

[2]卢淑贞. 单硝酸异山梨酯临床疗效的Meta分析及不良反应监测[D].广州中医药大学,2015.

[3]郑连义,李振亚,田宝勇.5-单硝酸异山梨酯的合成[J].河北科技大学学报,2002(04):25-27.