162012-72-8 / 6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮的制备和应用

背景及概述^[1]

6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮是一种医药中间体，用于制备吉非替尼。吉非替尼(Gefitinib)，化学名称为4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉，是由阿斯利康(AstraZeneca)公司开发的一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼为表皮生长因子受体、分子靶向治疗药物，以（EGFR）为靶点，通过与ATP竞争性结合胞外的配体结合位点，抑制EGFR激活，阻断EGFR活化过程，从而抑制细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡。

制备^[1]

称取2-碘(溴)-4-甲氧基-5-羟基苯腈1mmol，甲脒盐酸盐1.5mmol在10mL水相中，加入CuI催化剂0.1mmol，碱K₂CO₃3mmol，80℃微波加热回流0.5h，微波功率150W。反应结束后冷却至室温，过滤得固体粉末。

应用^[1]

6-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮制备吉非替尼的方法如下：

第一步：7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮的制备

称取7-甲氧基-7-羟基喹唑啉-4-酮1mmol和4-(3-溴丙基)吗啉1.2mmol，在10mL水相中，加入CuI催化剂0.1mmol，碱K₂CO₃3mmol，90℃微波加热回流0.5h，微波功率150W。反应结束后冷却至室温，过滤得固体粉末。

第二步：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉的制备

1mmol7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉-4-酮与2mmol氯化试剂和2mmol碱存在下微波反应得到中间体4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉。其中，氯化试剂为氯化亚砜，催化剂为K₂CO₃，反应温度为80℃，微波功率150W。反应结束后冷却至室温，过滤得固体粉末。

第三步：4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉的制备

称取4-氯-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉1mmol与3-氯-4-氟苯胺1.2mmol在10mL水相中，加入CuI催化剂0.1mmol，碱K₂CO₃2mmol，100℃微波加热回流0.5h，微波功率150W。待反应液冷却至室温，过滤除去多余反应原料，滤液减压蒸馏析出固体，用乙酸乙酯重结晶得白色固体，即为吉非替尼。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410144485.1 一种吉非替尼及其衍生物微波合成的新方法