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164656-23-9 / 度他雄胺的制备方法

背景及概述[1]

度他雄胺(Dutasteride,Avodart)属于氮杂类甾醇化合物,是唯一一种Ⅰ型和Ⅱ型5α还原酶的选择性抑制剂,是一种新型治疗良性前列腺增生的药物。由葛兰素公司研究开发并于2002年10月10日在美国上市,用于治疗良性前列腺增生(BHP)、前列腺肿大、男性型脱发、脂溢性脱发、遗传性脱发。

度他雄胺的制备方法

制备[1-2]

报道一、

度他雄胺的制备方法

1)向反应釜中,搅拌下依次加入乙醇、2A6、水、NaOH(摩尔比为4:1:9:2),加热至75~85℃反应6~8小时,TLC检测原料2A6反应完全(展开剂:EA:PE=1:1,UV254nm,产品Rf=0)。降温至60~70℃时加入盐酸调节pH至0.8~1.5左右,析出固体,继续降温至20~25℃搅拌30~45分钟,过滤,滤饼用水打浆洗涤3次,抽干,固体75~85℃减压干燥6~8小时,得类白色粉末2A7。

2)向反应釜中,搅拌下依次加入DMF、2,5-二(三氟甲基)苯胺、DBU、CDI(摩尔比为5:1:1.3),加热至105~110℃反应2.5~3小时,再依次加入2A7和DMF(摩尔比为1.1:5),继续保温反应20~24小时,TLC监控反应(展开剂:EA/PE=1/1,UV254nm,产品Rf=0.5~0.8左右),降温至85~95℃,加入水,搅拌析出固体,缓慢降温至20~25℃,过滤,水洗涤滤饼二次,滤饼用乙酸乙酯打浆0.5~1小时,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,滤饼45~55℃干燥6~8小时,获得粗品度他雄胺。

3)第一次结晶:向反应釜中,搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水,升温至80~90℃溶解,0.45μ陶瓷膜过滤,滤液降温至55~65℃时,用盐酸调节pH至2~4,继续降温至20~25℃析晶3~4小时,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,55~65℃减压干燥6~8小时,得度他雄胺。

4)第二次结晶:向反应釜中,搅拌下投入乙醇、度他雄胺粗品、水,升温至80℃~90℃溶解,上连续色谱柱,得到洗脱液,洗脱液降温至55~65℃时,用盐酸调节pH至2~4,降温至20~25℃析晶3~4℃小时,过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤,55~65℃减压干燥6~8小时,获得高纯度的度他雄胺,收率87.98%,纯度99.75%。

报道二、

度他雄胺的制备方法

工业级的化合物Ⅲ的精制

3L反应瓶中,加入500g工业级的化合物Ⅲ和1.5L无水甲酸,30-35℃搅拌打浆5h,过滤,滤饼用丙酮洗涤,每次0.5L,共洗涤2次,固体于30-35℃鼓风干燥24h,得化合物Ⅲ精制品375.0g,收率75.0%,纯度99.99%。

化合物Ⅱ的制备

3L反应瓶中,加入250g化合物Ⅲ精制品和2.5L二氯甲烷,搅拌,控温15~25℃,滴加125mL氯化亚砜,滴完后搅拌0.5h,然后在温度35~40℃、P<-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂,加入2L甲苯打浆0.5h,过滤,得到化合物Ⅱ370.5g。

度他雄胺粗品的制备

5L反应瓶中,加入370g合物Ⅱ和3L甲苯,依次加入125ml吡啶、245ml2,5-双三氟甲基苯胺,搅拌,加热至90℃反应3h。反应毕,冷却至15~25℃,过滤,滤液转移至10L反应瓶中,加入3.75L2mol/L的盐酸溶液搅拌,静置分液;分离出有机相加入3.75L水搅拌10min,分液,有机相在温度50~60℃,P<-0.08MPa条件下蒸出80%的溶剂,过滤,50℃真空干燥5h得度他雄胺粗品280.3g。

度他雄胺粗品的精制

1L反应瓶中,加入50g的度他雄胺粗品,0.5L乙酸乙酯,升温至回流后,加入2.5g活性炭脱色0.5h,过滤,滤液冷至55~60℃,加入0.5L石油醚冷却搅拌析晶,降温至20~25℃析晶2h,过滤,50℃真空干燥5h得度他雄胺47.6g,收率95.2%。乙腈和水以52﹕48的体积比组成流动相时:度他雄胺精制品的纯度为99.72%,最大单个杂质的含量为0.07%,乙腈和水以80﹕20的体积比组成流动相时:度他雄胺精制品的纯度为99.93%,最大单个杂质的含量为0.05%。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201710848537.7一种高纯度度他雄胺的生产工艺

[2][中国发明,中国发明授权]CN201410476161.8一种度他雄胺的制备方法