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169590-42-5 / 塞来昔布的制备方法

背景及概述[1]

塞来昔布是新一代非甾体抗炎镇痛药,通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)来抑制前列腺素生成,达到抗炎症、镇痛的效果。由于塞来昔布不会抑制具有胃肠道保护作用的生理 酶——环氧化酶-1(COX-1),它的胃肠道不良反应风险明显低于传统非甾体抗炎镇痛药。

塞来昔布的制备方法

制备[1-2]

报道一、

在1000ml三口烧瓶中加入150ml乙醇,40ml(336mmol)三氟乙酸乙酯,18.1g(336mmol) 甲醇钠,搅拌5-10分钟,然后加入30ml(224mmol)对甲基苯乙酮。升温至50℃反应1小 时,然后TLC点板对甲基苯乙酮反应完全,降温至室温,加入450ml石油醚析晶,得到白色 固体54.0g,纯度99.1%,收率95.6%。

在1000ml三口烧瓶中加入80ml乙酸乙酯和210ml异丙醇,33g(131mmol)中间体1, 加入15.8ml浓盐酸(浓度37.5%)搅拌,然后加入29.3g(131mmol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐, 升温至70℃反应1h,然后HPLC检测中间体1反应完全,降温至室温,加入500ml纯化水析 晶,得到塞来昔布粗品44.9g,收率90%,纯度99.7%。

在1000ml三口烧瓶中加入40.0g(105mmol)塞来昔布粗品,加入300ml乙醇,搅拌, 升温至50-60℃,使料液澄清,加入1g活性炭脱色,过滤,滤液降温至30℃,加入30ml水, 然后加入0.2g晶种,慢速搅拌,析晶2-3h,然后在1-2h内加入280ml水析晶,得塞来昔布 37.5g,纯度99.98%,收率93.75%,总收率80.7%。

报道二、

向500mL三口瓶中,加入22.37g(0.1mol)对肼基苯磺酰胺盐酸盐,乙醇132g,水30g,开启搅拌升温至30-40℃,溶解后于30-40℃下滴加9.8g(0.1mol)三氟乙醛,滴毕保温反应3-5小时,TLC检测,原料转化完全,放置备用;

向上述反应瓶中,滴加入120g(0.23mol)20%的碳酸钠溶液,搅拌升温至60-70℃,然后滴加19.7g(0.1mol)1-(1-溴乙烯基)-4-甲苯,滴加完成后,继续搅拌7-8小时,逐渐有固体析出,TLC检测,原料转化完全,向体系中加入100g水,降温至20-30℃,保温搅拌2h,有大量固体析出,过滤烘干得到塞莱昔布粗品34.4g白色固体,收率90.3%,纯度99.79%;

向500mL三口瓶中,加入34.4g(0.09mol)塞莱昔布粗品和150g 80%乙醇,搅拌升温至70-80℃溶解后,加入活性炭搅拌1小时,趁热过滤,滤液转移至另一反应瓶中加水130g,析出大量固体,搅拌升温至80-90℃溶清,停止加热降温至20-30℃,析出产品,继续搅拌2小时,过滤,烘干得塞莱昔布精品32.2g白色结晶状固体,收率93.6%,纯度99.97%。MS(m/z):382.3[M+H]+1H-NMR(CDCl3):δ2.38(s,3H),δ4.98(s,2H),δ6.74(s,1H),δ7.11(d,2H),δ7.18(d,2H),δ7.47(d,2H),δ7.90(d,2H)

参考文献

[1] [中国发明] CN201410427397.2 一种塞来昔布的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201811081199.X 一种塞来昔布的制备方法