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175865-59-5 / 盐酸缬更昔洛韦的说明书

背景及概述[1-2]

盐酸缬更昔洛韦(valganciclovirhydrochloride),化学名为(S)-2-氨基-3-甲基丁酸2-[(2-氨基-1,6-二氢-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟基丙酯盐酸盐,是瑞士罗氏公司研发的口服抗巨细胞病毒(CMV)感染药物,2001年5月经美国FDA批准上市。临床用于治疗获得性免疫缺陷综合症(AIDS)患者因感染CMV所致急性视网膜炎,2003年5月扩大了其适应证,用于预防和治疗器官移植者继发CMV感染。本品是更昔洛韦(ganciclovir)的前药,口服后在肠道和肝脏细胞中被酯酶迅速水解成更昔洛韦,从而发挥药效,其口服吸收的生物利用度为60%,是2的10倍,且毒性大大降低。

目前盐酸缬更昔洛韦主要制备生成方法有:1.以更昔洛韦为原料,接与N-苄氧基羰基-L-缬氨酸-N-酰基酸酐(或N-苄氧羰基-L--缬氨酸)缩合,通过控制反应条件得到更昔洛韦单酯,再经氢化还原合成盐酸缬更昔洛韦;2.以更昔洛韦为原料,先用原酸酯保护一个羟基,再与N-苄氧羰基-L-缬氨酸与另一个羟基缩合,得到双酯酯,然后通过水解反应和氢化还原反应合成盐酸缬更昔洛韦。3.以嘌呤类化合物为原料,与活泼亲电试剂反应得到更昔洛韦的单酯产物,然后经加氢和脱保护制得盐酸缬更昔洛韦。

作用机制[3] 

缬更昔洛韦是DNA多聚酶抑制剂。其口服后在肠粘膜细胞酯酶和肝酯酶的作用下迅速水解成更昔洛韦,因此其药效学特性即更昔洛韦的药效学特性。更昔洛韦在病毒内和细胞内酶磷酸化作用下生成三磷酸更昔洛韦,后者与三磷酸脱氧鸟苷(dGTP)竞争作为病毒DNA多聚酶的底物,因此抑制病毒DNA的合成,从而产生抗CMV活性。更昔洛韦的体外抗CMV活性为阿昔洛韦的26倍,其IC50为0.6~4.9μmol·L-1,平均2.7μmol·L-1。

常用剂量[4]

CMV视网膜炎:诱导期,900mg,po,q12h,疗程3周。维持期,900mg,po,qd,直至免疫重建(连续3~6个月CD4>150/μL,眼科检查证实病变稳定)。

胃肠道CMV病:900mg,po,q12h,疗程3~6周(病情严重或复发时考虑维持治疗)。

接受肾脏、心脏和肾脏—胰腺联合器官移植的CMV感染高危患者的预防:900mg,po,qd,自移植10天内开始,直至移植后100天。

禁忌证[4]

对缬更昔洛韦、更昔洛韦或药品中任何其他成分有过敏反应者禁用。严重粒细胞缺乏(ANC<500/μL)、血小板减少(<25000/μL)、贫血(血红蛋白<80g/L)及肾衰竭者禁用。

不良反应、禁忌证和注意事项[4]

一项随机、非盲临床试验,158例病人随机口服缬更昔洛韦900mg或静注更昔洛韦5mg·kg-1,bid,3wk后改为qd,再治疗1wk。口服缬更昔洛韦和静注更昔洛韦诱导治疗的耐受性相似。其主要不良反应包括腹泻(16%vs10%)、中性粒细胞减少症(11%vs13%)、恶心(8%vs14%)、头痛(9%vs5%)、贫血(8%vs8%)。370例病人每日口服缬更昔洛韦维持治疗(68%病人的治疗时间超过9mo,最长36mo)时,出现的不良反应有腹泻、发热、恶心、中性粒细胞减少症、贫血、头痛、呕吐失眠、腹痛、血小板减少症和视网膜脱离等。15%的病人出现血清肌酐升高(>15mg·L-1)。本品禁用于对更昔洛韦或缬更昔洛韦过敏者。中性粒细胞<500、血小<25000、血红蛋白浓度<80g·L-1者以及血透析病人禁用本品。肾功能不全病人应慎用本品,并适当调整剂量。

药物相互作用[4] 

由于缬更昔洛韦迅速且完全转化为更昔洛韦,因此与更昔洛韦有相互作用的药物与缬更昔洛韦也有相互作用,包括骨髓抑制剂、肾毒性药物、丙磺舒(probenecid)、齐多夫定(zidovudine)和去羟肌苷(didanosine)等。骨髓抑制剂与缬更昔洛韦合用能增加后者的血液毒性,如齐多夫定、MMF或硫唑嘌呤与缬更昔洛韦合用,使中性粒细胞减少和贫血等不良反应增加;肾毒性药物损害肾功能,使更昔洛韦的体内消除减慢,药物蓄积,毒性增加;丙磺舒和其他肾排泄药物能降低更昔洛韦的清除率,也导致其毒性增加;更昔洛韦可显著增加去羟肌苷的生物利用度(22%~110%),应密切观察后者引起的毒性反应。

制备[2]

盐酸缬更昔洛韦的说明书

1)NO-二(三苯甲基)更昔洛韦(3)

2(20.5g,80mmol)、三乙胺(43.3g,428mmol)和4-二甲胺基吡啶(DMAP,47mg,0.4mmol)加入DMF(190ml)中,再滴加三苯基氯甲烷(59.5g,210mmol)的DMF溶液(190ml),滴毕升温至50℃,搅拌过夜。冰浴冷至10℃,搅拌2h,抽滤,滤饼用DMF(40ml)洗涤。滤液加入活性炭(2g),搅拌2h,抽滤。滤液中缓慢滴加去离子水(220ml),析出固体后再滴加去离子水(200ml),搅拌过夜,抽滤,水(50ml×3)洗,95%乙醇(50ml)洗,烘干得白色固体3(36.2g,60.9%),纯度98.1%[HPLC归一化法:色谱柱AgilentEclipseXDB-C18柱(4.6mm×150mm,5mm);流动相A:水,B:乙腈,梯度洗脱(0→5min:B5%;5→30min:B5%→90%);检测波长254nm;流速1.0ml/min;柱温30℃;进样量10,收率63.2%,纯度90%),mp250~252℃。

2)N-苄氧羰基-L-缬氨酸2-[(2-三苯甲基氨基-1,6-二氢-6-氧代嘌呤-9-基)甲氧基]-3-(三苯甲基)氧基-1-丙酯(4)

N-苄氧羰基-L-缬氨酸(30.1g,120mmol)溶于二氯甲烷(60ml),加入DCC(12.4g,60mmol),室温搅拌20h。减压抽滤,二氯甲烷(30ml)洗涤,滤液减压浓缩,得到N-苄氧羰基-L-缬氨酸酐,加DMF(60ml)溶解,加入DMAP(1.0g,8.2mmol)后,滴加3(30.0g,40.5mmol)的DMF溶液(150ml),室温搅拌24h。倒入去离子水(600ml)中,用乙酸乙酯(800ml)萃取,有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和水(100ml×2)洗涤,干燥浓缩得黏稠液体,经乙酸乙酯∶石油醚(2∶1,150ml)结晶,烘干得白色固体4(32.2g,81.5%),纯度98.8%[HPLC归一化法:流动相A:水,B:乙腈,洗脱梯度(0→20min:B60%→90%;20→25min:B90%);其他与3相同]收率98.6%,纯度93.5%,mp180~182℃。

3)N-苄氧羰基-L-缬氨酸2-[(2-氨基-1,6-二氢-6-氧代嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟基丙酯三氟乙酸盐(5)

4(30.0g,30.8mmol)溶于二氯甲烷(75ml),冰浴降至15℃以下,滴加三氟乙酸(120ml)和二氯甲烷(50ml)的混合液,室温搅拌16h。冰浴下倒入异丙醚(1.2L)中,搅拌2h,抽滤得白色固体5(16.4g,88.2%),纯度95.3%[HPLC归一化法:流动相A:水,B:甲醇,梯度洗脱(0→15min:B20%→80%,15→20min:B80%→90%,20→30min:B90%);其他与3相同](文献:收率73.8%,纯度90%),mp118~120℃。

4)盐酸缬更昔洛韦(1)

5(14.0g,23.2mmol)溶于甲醇(140ml),滴入浓盐酸(3.0ml),加入10%钯炭(1.0g),室温通入氢气,常压反应6h,TLC[展开剂:甲醇∶二氯甲烷(1∶5)]显示反应完毕,抽滤,浓缩滤液,加入去离子水(10ml)和异丙醇(80ml),升温回流0.5h,冷却结晶,抽滤,60℃真空烘干得白色固体1(7.1g,78.0%)。mp170~172℃(收率90.2%,mp170~172℃)。纯度98.8%[HPLC归一化法:流动相A:0.1mol/L磷酸二氢铵溶液,B:甲醇,梯度条件(0→5minB8%;5→15min:B8%→20%;15→30min:B20%→70%);其他与3相同],其中2含量1.0%,非对映异构体比例1.11,符合美国药典(USP35)要求(2含量低于1.5%,非对映异构体比例0.8~1.2,总纯度不低于97%)。

主要参考资料

[1] CN201010504756.1一种盐酸缬更昔洛韦的制备方法

[2] 盐酸缬更昔洛韦的合成

[3] 口服抗病毒新药———缬更昔洛韦

[4] 协和抗感染手册