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181695-72-7/伐地昔布的应用

背景及概述[1][2]

伐地昔布既是帕瑞昔布钠合成的关键中间体,也是其主要水解产物,是帕瑞昔布钠有关物质检查中的主要杂质。帕瑞昔布为非甾体抗炎药,是高选择性 COX-2抑制剂伐地昔布的酰胺前体化合物(水溶性前体),静脉给药后迅速被羧酸酯酶水解成伐地昔布,进而发挥抗炎镇痛作用。

伐地昔布的应用

检测[2]

伐地昔布、帕瑞昔布两者结构及合成路线均极为相似,帕瑞昔布有关物质为起始物料S、杂质A、B、C、D、E、F、G、H、I、J,伐地昔布有关物质为起始物料S、杂质A、B、C、D、F、G、H、I、J,仅缺少杂质E一种(见表1)。因此,帕瑞昔布有关物质的检测方法可以同时用于伐地昔布的有关物质检测。

表1:

伐地昔布的应用

CN201410646803.4公开了一种伐地昔布/帕瑞昔布有关物质 的RT-HPLC检测方法,包括下列步骤:

b)配置分析溶液

用体积比1:1为甲醇-水或乙腈-水混合溶液溶解样品,制成分析溶液;

b)色谱条件

色谱柱为反相色谱柱,以磷酸盐溶液-有机相的混合液为流动相,所述的有机相为甲醇或乙腈;采用等度或梯度洗脱方法,流速为0.8-1.2ml/min;柱温为30-50℃,检测波长为210-220nm;

c)上机测定

举例:

(1)仪器与色谱条件

高效液相色谱仪:Agilent1260高效液相色谱系统及工作站;

色谱柱:苯基柱(SUPELCOSILLC-DP250*4.6mm,5μm);

配制0.01mol/L磷酸氢二钠溶液,用磷酸调节pH值至3.0为水相,流动 相中水相-甲醇的比例为52:48,设置流速为1.0ml/min,检测波长为215nm, 柱温为40℃。

(2)实验步骤

分别取帕瑞昔布钠、间位帕瑞昔布(G)、帕瑞昔布同分异构体(F)、 伐地昔布、间位伐地昔布(D)、伐地昔布同分异构体(C)、水解杂质(A)、 二取代杂质(B)、二聚体杂质(H)、乙酰化杂质(E)、伐地昔布酸乙酯 (J)、起始物料S、S同分异构体(I)适量,用甲醇-水(1:1)溶解并稀释 制成每1ml中约含伐地昔布、帕瑞昔布、起始物料S各0.2mg及其他杂质 各2μg的混合溶液,作为分析溶液;

取上述分析溶液10μl,注入液相色谱仪,记录色谱图。结果见附图1,可以看出在该条件下伐地昔布、帕瑞昔布主峰可以和其他杂质峰完全分离。

伐地昔布的应用

制备[3]

一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法,该方法包括以下步骤:

1)将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮在乙酸中与乙酸铵进行接触反应,反应结束后,二氯甲烷稀释,饱和碳酸氢钠调节pH至6~7,有机相浓缩、水洗,然后乙醇重结晶,干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑;

2)将步骤1)得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑与氯磺酸搅拌反应,然后加入阴离子交换树脂,滴入饱和氯化铵,二氯甲烷萃取,水洗,浓缩,乙醇重结晶得到伐地昔布;

具体实施例如下:

一、5-甲基-3,4-二苯基异恶唑的制备:

将3,4-二苯基-4-(1-吡咯烷基)-3-丁烯-2-酮29.1g(100mmol)与乙酸铵30.8g(400mmol)加入到装有30ml乙酸的烧瓶中,65℃接触反应1小时,反应结束后,二氯甲烷稀释,饱和碳酸氢钠调节pH至7,有机相浓缩、水洗,然后乙醇重结晶,干燥得5-甲基-3,4-二苯基异恶唑20.6g,收率为87.5%,纯度99.67%。

二、伐地昔布的制备

将上步得到的5-甲基-3,4-二苯基异恶唑2.4g(10mmol)与氯磺酸2.3g(20mmol)0~5℃搅拌反应40分钟,然后加入阴离子交换树脂0.7g(30%),温度升至20℃,滴加饱和氯化铵15.6g(70mmol),反应结束后,二氯甲烷萃取,水洗,浓缩,乙醇重结晶得到伐地昔布2.93g,收率为93.5%,纯度99.87%。

应用[3]

用于帕瑞昔布的制备:

将伐地昔布3.1g(10mmol)与三乙胺3g(30mmol)和丙酸酐3.3g(25mmol)混合在20℃二氯甲烷中反应,反应结束后,倾入水中,二氯甲烷萃取,浓缩,乙醇溶解,5~10℃析晶,过滤,干燥得帕瑞昔布3.4g,收率为92.4%,纯度99.81%。

主要参考资料

[1]许瑞,张建杰.帕瑞昔布钠主要降解杂质-伐地昔布的HPLC测定方法研究[J].中国卫生检验杂志,2014,24(19):2785-2786+2790.

[2]CN201410646803.4 一种伐地昔布/帕瑞昔布有关物质的RT-HPLC检测方法

[3]CN201610352478.X 一种制备用于治疗术后疼痛的帕瑞昔布的方法