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188627-80-7 / 依菲巴特的说明书

背景及概述[1][2]

依替巴肽(依菲巴特)(Eptifibatide)是一种人工合成的含一个巯基丙酸和六个氨基酸残基的环肽。它是一种具有特异针对性的血小板糖蛋白GPIIb/IIIa受体拮抗剂,选择性、可逆性抑制血小板聚集的最终共同通路(血浆凝血因凝血因子Ⅰ与GPⅡb/Ⅲa结合),可逆转因血栓形成而导致的缺血状态。依菲巴特(Eptifibatide)临床上主要用于治疗不稳定性心绞痛,急性心肌梗死,其主要的不良反应是出血,大多数出血为轻中度出血,最主要的出血部位为PCI时血管刺穿部位,脑出血少见。依菲巴特(Eptifibatide)最早由美国CORTherapeuties公司研发,1998年7月以IIItegreliII为商品名在美国首次上市。

结构

依菲巴特的说明书

药理作用[2]

依替巴肽(依菲巴特)是一个合成型的环多肽。其结构由7个氨基酸环绕而成,分子式中包含6个氨基酸和琉丙酞残基。依替巴肽(依菲巴特)的分子式中有一个活性基团:赖氨酸一甘氨酸一天冬氨酸。该活性基团可与血小板糖蛋白上IIb/IIIa受体相结合,“封闭”了IIb/la受体,使凝血因子I不能与血小板糖蛋白上IIb/la受体相结合。

由于1个凝血因子1可与2个IIb/la受体相结合(1个血小板上有多个IIb/IIIa受体,可与多个凝血因子I相结合),凝血因子I与IIb/IIIa受体相结合的结果是引起血小板的“桥联”,引起血小板聚集。而1个依替巴肽(依菲巴特)分子只能与1个IIb/IIIa受体相结合,依替巴肽(依菲巴特)与IIb/IIla受体相结合的结果是“封闭”了IIb/IIIa受体发挥抗血小板聚集作用。依替巴肽(依菲巴特)对IIb/III受体的选择性高。依替巴肽(依菲巴特)对血小板糖蛋白-LIIb/IIIa受体的抑制作用是竞争性抑制,当依替巴肽(依菲巴特)浓度越高时抑制作用越强。依替巴肽(依菲巴特)与IIb/ma受体的结合是可逆性的,停药后4h依替巴肽(依菲巴特)的作用减弱一半。

适应症[3]

用于急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死)患者,包括接受药物治疗的患者和进行经皮冠状动脉介入术(PCI)的患者,以降低死亡或新发生心肌梗死的联合终点发生率。用于进行经皮冠状动脉介入术(PCI)的患者,包括进行冠状动脉内支架置入术的患者。以降低死亡、新发生心肌梗死或需要紧急介入治疗的联合终点发生率。

药代动力学[2]

依替巴肽(依菲巴特)为静脉制剂,静脉应用时无肝脏第一关卡效应,吸收率为10%。静脉用药5miII后,血浆浓度达峰值。用药4-6h后,血浆浓度达稳定值。当依替巴肽(依菲巴特)静脉推注在90-250微克/千克,时,血浆浓度峰值与剂量成正相关。依替巴肽(依菲巴特)的血浆浓度与其抗血小板凝聚作用成正相关。上述剂量依替巴肽(依菲巴特)应用后血浆浓度一时间曲线下面积为43652IIg·h·mL。

依替巴肽(依菲巴特)进人血循环后,25%药物与血浆蛋白相结合。稳定状态下,依替巴肽(依菲巴特)的血浆分布容积为0.23L·kg,。对经皮穿刺冠状动脉内介人治疗(PCI)病人,依替巴肽(依菲巴特)的血浆分布容积为0.2L/kg。健康人依替巴肽(依菲巴特)总清除率为.967L·h,。药物主要经肾脏排泄。药物半衰期为l-1.5h。PCI病人为2. 71h。严重肾功能不全病人药物清除减慢,血浆浓度升高。老年人药物清除略有减慢。血液透析可增加药物清除。

不良反应[2]

依替巴肽(依菲巴特)最主要不良反应为出血,但大多数出血为轻中度出血,最主要出血部位为PCI时的血管穿刺部位,脑出血少见。依替巴肽(依菲巴特)可与小剂量溶栓药物合用。一个研究报道依替巴肽(依菲巴特)组出血发生率为.08%,而对照组为0.1%!1]。其他少见不良反应为血小板减少、低血压。

注意事项[3]

1.预防出血

1)行PCI术患者股动脉鞘管入口部位治疗:在行PCI术患者中,依替巴肽(依菲巴特)与动脉鞘管入口部位主要和次要出血的增加有关。PCI术后不鼓励使用肝素。在输注依替巴肽(依菲巴特)时鼓励及早移除鞘管,建议在移除动脉鞘管前,停用肝素3~4小时并且达到APTT<45秒或ACT<150秒目标值。出院前应停用肝素和依替巴肽(依菲巴特),并且鞘管入口部位止血达到至少2~4小时。

溶栓剂、抗凝血剂和其它抗血小板药物:由于依替巴肽(依菲巴特)抑制血小板聚集,应慎与其它影响止血的药物合用,包括溶栓剂,口服抗凝血剂,非甾体抗炎药和双嘧达莫。为避免可能的药理学叠加效应,应避免与其它血小板受体GPIIb/IIIa抑制剂同时治疗。

2.实验室检查

输注依替巴肽(依菲巴特)注射液前,进行下列实验室检查以确认有否既已存在的止血功能异常:红细胞压积或血红蛋白、血小板计数、血清肌酐、凝血酶原时间(PT)、APTT。在行PCI术的患者,应测定ACT。

3.维持APTT及ACT目标值

APTT目标值应维持于50~70秒间,除非预备行PCI术。在应用肝素治疗的患者中,应密切监测APTT以使出血风险最小化。

特殊人群用药[3]

1)孕妇及哺乳期妇女用药:在妊娠大鼠持续静脉输注依替巴肽(依菲巴特)(日给药剂量达72mg/kg/d,以体表面积计算,约为人体推荐每日最大剂量的4倍)和妊娠家兔持续静脉输注依替巴肽(依菲巴特)(日给药剂量达36mg/kg/d,以体表面积计算,约为人体推荐每日最大剂量的4倍)中研究依替巴肽(依菲巴特)的致畸作用。这些研究表明依替巴肽(依菲巴特)对胎儿无损害,但尚未在人体进行充分研究。因为动物生殖毒性研究不一定预示人体反应,所以孕妇仅在确实需要的情况下才使用本品治疗。

2)老年用药:​在PURSUIT和IMPACTII临床研究中,纳入的受试者年龄高达94岁(65岁及以上患者占45%,75岁及以上患者占12%)。依替巴肽(依菲巴特)在老年患者和年轻患者中的有效性未见明显差异。老年患者(对照组和依替巴肽(依菲巴特)给药组)合并出血事件的发生率更高,给药依替巴肽(依菲巴特)伴随的出血风险在老年患者中更高。老年患者没有进行剂量调整,但是PURSUIT研究仅纳入体重大于50kg的75岁以上老年患者,ESPRIT研究中没有规定这样的限制。

3)儿童用药:​尚未确定依替巴肽(依菲巴特)在儿科患者中的有效性和安全性。

药物相互作用[3]

健康成人皮下注射依诺肝素剂量1.0μg/kg,每12小时1次,共4次,不改变依替巴肽(依菲巴特)的药代动力学或血小板聚集水平。

制备[3]

步骤1:Fmoc-Pro-Cys(Trt)树脂的制备

将Fmoc-Cys(Trt)载体树脂(0.45mmol/g,50mmol)加入反应器中,用DMF洗涤一次,用DCM溶胀30分钟后。溶胀结束,用20%PIP/DMF溶液脱Fmoc保护2次,经检测脱完保护后,DMF洗涤3次,DCM洗3次。将50.6gFmoc-Pro-OH、(150mmol),20.3gHOBt(150mmol),19gDIC溶于DMF中,加入固相反应器中,室温反应3h(反应终点以茚三酮法检测为准),反应结束,用DMF洗涤3次,DCM洗3次。

步骤2:Fomc-Trp(boc)-Pro-Cys(Trt)树脂的制备

在步骤1的Fmoc-Pro-Cys(Trt)树脂中,用20%PIP/DMF溶液脱Fmoc保护2次,经检测脱完保护后,DMF洗涤3次,DCM洗3次。将78.9gFmoc-Trp(boc)-OH(150mmol),20.3gHOBt(150mmol),19gDIC溶于DMF中,加入固相反应器中,室温反应3h(反应终点以茚三酮法检测为准),反应结束,用DMF洗涤3次,DCM洗3次。

步骤3:Fomc-Asp(OtBu)-Trp(boc)-Pro-Cys(Trt)树脂的制备

在步骤2的Fmoc-Trp(boc)-Pro-Cys(Trt)树脂树脂中,用20%PIP/DMF溶液脱Fmoc保护2次,经检测脱完保护后,DMF洗涤3次,DCM洗3次。将61.7gFmoc-Asp(OtBu)-OH、(150mmol),20.3gHOBt(150mmol),19gDIC溶于DMF中,加入固相反应器中,室温反应3h(反应终点以茚三酮法检测为准),反应结束,用DMF洗涤3次,DCM洗3次。

步骤4:Mpr(trt)-Har(pbf)-Gly-Asp(OtBu)-Trp(boc)-Pro-Cys(Trt)树脂的制备

在步骤3的Fmoc-Asp(OtBu)-Trp(boc)-Pro-Cys(Trt)树脂树脂中,用20%PIP/DMF溶液脱Fmoc保护2次,经检测脱完保护后,DMF洗涤3次,DCM洗3次。将124.15gMpr(trt)-Har(pbf)-Gly-OH、(150mmol),20.4gHOAt(150mmol),19gDIC溶于DMF中,加入固相反应器中,室温反应3h(反应终点以茚三酮法检测为准),反应结束,用DMF洗涤3次,DCM洗3次,用甲醇收缩,放置在真空干燥器中干燥过夜。第二天,称重得到依替巴肽(依菲巴特)树脂167.5g(树脂增重率99.1%)。

步骤5:还原型依替巴肽(依菲巴特)的制备

将167.5g依替巴肽(依菲巴特)树脂(50mmol)加入到3000ml圆底烧瓶中,配制裂解试剂1800ml(TFA为1710ml、EDT为27ml,TIS为36ml,HO为27ml),将裂解试剂倒入树脂中,室温反应3小时。反应结束,过滤树脂,收集滤液。用少量TFA洗涤树脂3次,合并滤液,将滤液减压浓缩,并且用冰冻乙醚沉淀,再用冰冻乙醚洗涤3次,过滤,抽干,得到还原型依替巴肽(依菲巴特)粗肽43.2g(HPLC纯度87.2%,收率90.3%)。

步骤6:依替巴肽(依菲巴特)粗品的制备

将43.2g步骤5制得的还原型依替巴肽(依菲巴特)粗品用50%乙腈水溶液溶解并制成约2mg/ml的溶液,搅拌下滴加碘/甲醇饱和溶液至HPLC监控至反应终点,搅拌反应30分钟后滴加Vc溶液至棕红色消失,40℃减压浓缩,得依替巴肽(依菲巴特)粗品浓缩溶液。

步骤7:依替巴肽(依菲巴特)的纯化、转盐、浓缩和冻干

依替巴肽(依菲巴特)粗品溶液浓缩后用0.45μm混合微孔滤膜过滤,纯化备用;采用高效液相色谱法进行纯化,所述纯化的色谱柱为直径10cm、填料为粒径10um的十八烷基键合硅胶、孔径的C18柱,流动相分别为醋酸铵和乙腈溶液,流速为120ml/miII,上样量为5~10g,色谱仪的检测波长为220IIm。

取依替巴肽(依菲巴特)纯化中间体浓缩液,用0.45μm滤膜滤过备用;采用高效液相色谱法进行换盐,流动相系统为1%醋酸/水溶液-乙腈溶液,流速为20mL/miII;采用梯度洗脱,循环上样方法,上样于色谱柱中,启动流动相洗脱,采集图谱,观测吸收度的变化,收集换盐主峰并用分析液相检测纯度,合并换盐主峰溶液,减压浓缩,得到依替巴肽(依菲巴特)醋酸水溶液,冷冻干燥,得依替巴肽(依菲巴特)精品27.09g,总收率为64.97%,纯度为99.0%。

主要参考资料

[1] CII201510594938.5一种依替巴肽(依菲巴特)的制备方法

[2] 血小板糖蛋白IIb/la受体拮抗药依替巴肤

[3] 依替巴肽(依菲巴特)注射液说明书