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193275-84-2 / 洛那法尼的合成方法

洛那法尼是一种有效的法尼基蛋白转移酶(FPTase)抑制剂,作用于H-ras,K-ras和N-ras,IC50分别为1.9nM,5.2nM和2.8nM。

洛那法尼的合成方法

适应证

洛那法尼适用于治疗12个月及以上患有早年衰老综合征(HGPS或早衰症)和早衰样核纤层蛋白病(PL)的患者。

作用机制

洛那法尼是一种法尼基转移酶抑制剂(FTIs),可阻断早衰蛋白的法尼基化。

不良反应

呕吐,腹泻,感染,恶心,食欲不振,疲劳,上呼吸道感染,腹部疼痛,肌肉骨骼疼痛,电解质异常,体质量减轻,头痛,骨髓抑制,AST升高,血液碳酸氢盐降低,咳嗽,高血压和ALT升高。

合成方法

洛那法尼的合成方法

合成路线说明:

在苯并环庚并吡啶(I)的10位引入溴原子是通过以下顺序实现的。用硝化(I)得到硝基化合物(II)和(III)的混合物,用硅胶色谱法从中分离出主要的9-硝基异构体(III)。在回流的乙醇水溶液中用铁屑和还原(III)的硝基得到胺(IV),在10位用在中溴化。然后用重氮化法将溴化苯胺(VI)脱氨基,然后用次磷酸还原生成的重氮盐,得到三卤化合物(VI)。在沸腾的浓盐酸中水解(VI)的氨基甲酸酯基得到哌啶(VII)。随后在回流甲苯中使用DIBAL-H还原(VII)的C-11双键以得到相应的外消旋哌啶。

在ChiralPakAD柱上用高效液相色谱法分离对映体,或用N-乙酰-L-苯丙氨酸作为拆分剂进行化学拆分。在EDC和存在下,将合适的R-(+)对映体(VIII)与N-Boc-哌啶基乙酸(IX)偶联,得到受保护的酰胺(X)。用三氟乙酸水解Boc保护基,最后用三甲基硅基异氰酸酯处理得到的哌啶(XI)得到所需的甲酰胺侧链,即洛那法尼。