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197010-25-6/多奈哌齐开环杂质的制备方法

背景及概述[1]

盐酸多奈哌齐是由日本卫材制药株式会社研发的第二代胆碱酯酶(ChE)抑制剂。该产品于1996年11月获得美国FDA的特许批准用于临床,商品名为“Aricept”,并于1997年首先在美国上市,是目前全球抗老年痴呆症药物市场的领军品种。美国药典中明确记载多奈哌齐中可能含有A、B、C、D、E五种杂质,并规定了各个杂质的质量标准,五种杂质的单杂含量均不能超过0.15%。在制剂稳定性实验的研究过程中,研究人员发现了杂质F,即多奈哌齐开环杂质,而且随着后续实验进程,该杂质在成品中含量明显增加,成为制剂成品中含量较大的杂质之一,其对最终出厂药品的安全性及有效性有着至关重要的影响。目前,多奈哌齐开环杂质所公开的制备方法主要有以下两种。

制备[1]

一种盐酸多奈哌齐的有关物质多奈哌齐开环杂质2-(3-(1-苄基哌啶-4-基)-2-氧代丙基)-4,5-二甲氧基苯甲酸的制备方法和应用。

1)将5.2g的盐酸多奈哌齐投入30mL的1NNaOH溶液中碱化,搅拌游离后,用30mL的二氯甲烷进行萃取(10mL×3),合并二氯甲烷溶液,用无水硫酸钠干燥后,过滤溶液,减压旋干。将旋干后的油状物溶于40mL甲苯溶液中,冰水浴降温至0~5℃,加入3.74g甲醇钠,加毕,升温至室温(20~25℃),搅拌0.5h,向反应液中缓慢滴加3.8mL草酸二乙酯,滴加完毕后室温搅拌反应4~5h,TLC监控原料反应完毕。停止搅拌,减压旋干。

2)将旋干后的混合物溶于50mL的甲醇中,加入5.6g的NaOH固体,缓慢滴加16mL的H2O2,控制温度不超过50℃,加毕,室温搅拌24h,TLC监控,原料反应完毕,旋干甲醇,将混合物游离于50mL的水中,用稀盐酸中和至中性后,30mL二氯甲烷萃取(10mL×3),合并二氯甲烷溶液,用无水硫酸钠干燥后,过滤溶液,减压旋干。旋干后的固体送制备液相分离提纯,得到盐酸多奈哌齐开环杂质。HPLC纯度检测值为98.780%;

1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H,ArH),7.39(s,2H,ArH),7.25(s,3H,ArH),6.54(s,1H,ArH),4.17(s,2H,NCH2Ar),3.94(s,2H,COCH2Ar),3.85(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.42(s,2H,COCH2),2.58~2.61(m,2H,NCH2),2.49(s,2H,NCH2),2.04~1.81(m,5H,CH2CHCH2);HRMS(ESI+)Calcd.forC24H29NO5([M+H]+):412.2.

主要参考资料

[1] CN201510342529.6一种盐酸多奈哌齐有关物质F及其制备方法和用途