197506-83-5 / 3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯的制备

背景及概述

吲哚(indole)，为一种芳香杂环类化合物，其结构骨架存在于许多天然植物体内，如刺槐、茉莉、某些柑橘属植物和橙花。由于其重要的杂环骨架，吲哚及其衍生物均表现出诸多生物活性。取代吲哚-3-甲醛类化合物是一类重要的有机和医药中间体，可以合成一些具有生理活性和药理活性的化合物。诸如抗癌活性、抗炎活性、抗HIV-1活性、抑菌活性以及抑制磷脂酶。3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯英文名称：methyl 3-formyl-1H-indole-5-carboxylate，中文别名：5-甲酸甲酯吲哚-3-甲醛，CAS号：197506-83-5，分子式：C11H9NO3，分子量：203.194。为常见的医药化工中间体。

制备

3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯作为吲哚-3-甲醛的衍生物还未见文献报道。本文根据化合物1的分子结构特点，用3-甲基-4-硝基苯甲酸和乙醇酯化制得3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2)，化合物2与N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛(DMFDEA)和哌啶缩合后经铁粉和冰醋酸还原得到吲哚-5-甲酸甲酯(4)，最后化合物4与三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺通过Vilsmeier-Hacck反应合成了化合物1，该工艺路线操作简便，收率高，适于工业化生产[1]。3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯合成路线图如下图：

图1 3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯合成路线图

实验操作：

方法一、

3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(2)的合成

在250mL三颈瓶中加入80mL乙醇，7.2g(40mmol)3-甲基-4-硝基苯甲酸，室温下缓慢滴加1.0mL浓硫酸，滴毕，回流反应30h(TLC跟踪)。反应毕，浓缩至30mL后倒入60mL水中，用20mL乙醚萃取2次，乙醚层用5%碳酸钠溶液洗涤1次，再水洗至中性，无水硫酸镁干燥后，蒸去乙醚得到7.7g浅黄色液体2，收率92.3%。

β-哌啶基-5-乙氧羰基-2-硝基苯乙烯(3)的合成

氮气保护下，向50mL三颈瓶中加入15mLN,N-二甲基甲酰胺，4.4g(30mmol)N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛，1.9g(22mmol)哌啶和4.2g(20mmol)化合物2，混合物于135～140℃反应10～12h(TLC跟踪)，反应毕，减压蒸去溶剂N,N-二甲基甲酰胺和过量的N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛，得5.6g红色粘稠液体3，收率92.9%。缩合物3无需精制，直接用于下一步反应。

吲哚-5-甲酸甲酯(4)的合成

在250mL三颈瓶中加入35mL甲醇，35mL冰醋酸，5.5g(18mmol)化合物3和10g(180mmol)铁粉，回流反应2h，过滤，滤液加150mL水，用35mL甲苯萃取2次，甲苯层水洗至中性，无水硫酸镁干燥后，蒸去甲苯，残余物用正己烷重结晶得2.8g类白色结晶4，收率71.2%，。

3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯(1)的合成

在100mL三颈瓶中，加入7.0mL N,N-二甲基甲酰胺，冷却至0～5℃，缓慢滴加1.0mL三氯氧磷，滴毕，继续搅拌20min，于10℃以下滴加1.9g(10mmol)吲哚-5-甲酸甲酯溶于3.0mL N,N-二甲基甲酰胺的溶液，滴毕，于35℃反应1h。冰水冷却下加10mL水，用15%氢氧化调节pH值到中性，然后回流 20min, 冷却得类白色固体，经硅胶柱层析纯化得到目标化合物3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯。

方法二、

在50mL烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冷却至0～5℃后缓慢滴加三氯氧磷(0.5mL)，滴毕继续在0～5℃搅拌20min。然后于10℃以下将N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶解待用的取代吲哚1~5(5mmol)缓慢滴加到反应瓶中，滴毕升温至35℃反应1h，即TLC检测取代吲哚完全转化成盐。此时在冰水冷却下向反应液中加入3mL水，再用30%的氢氧化钠水溶液调节pH值到8～9，然后回流1h，即TLC检测生成的盐完全转化成取代吲哚-3-甲醛类化合物。放置室温后将反应液缓慢倒入水中搅至固体最多，抽滤得粗产物，滤饼用甲醇重结晶得取代吲哚-3-甲醛类化合物3-醛基吲哚-5-甲酸甲酯。

参考文献

[1] Ponticello G S, Baldwin J J.Usefull synthesis of 4-substituted indoles[ J] .J .Org.Chem., 1979, 44(22) :4003-4005