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198543-96-3 / 芴甲氧羰酰基D-环己基甘氨酸的制备

背景及概述

甘氨酸(glycine)是化学结构最简单的天然氨基酸,侧链为一个单氢原子,结构简式H2N-CH2-COOH,在机体内广泛存在,参与蛋白质、核苷酸、卟啉以及胆盐等的代谢,在中枢神经系统中作为神经递质,还具有广谱抗炎、细胞保护和免疫调节等作用。芴甲氧羰酰基D-环己基甘氨酸是环氧合酶(COX-2)抑制剂的中间体。环氧合酶抑制剂是一类广泛应用于抗炎、解热、镇痛和抗风湿等疾病的治疗药物。芴甲氧羰酰基D-环己基甘氨酸英文名称:(2R)-2-cyclohexyl-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)aceticacid,中文别名:N-芴甲氧羰基-D-环己基甘氨酸,CAS号:198543-96-3,分子式:C23H25NO4,分子量:379.449。芴甲氧羰酰基D-环己基甘氨酸是常见的医药化工中间体。芴酰氯(FMOC-Cl)是一种氯甲酸酯。它用于使芴甲氧羰基(FMOC group)形成芴甲氧羰基氨基甲酸酯FMOC carbamate。是常见的氨基保护基。

制备

芴甲氧羰酰基D-环己基甘氨酸的合成已有文献报道。本文以环己基溴为原料,在醇钠存在下,经过与丙二酸二乙酯发生烃化反应,再水解、酸化、脱羧制得环己基乙酸;后者再经溴化、氨解得到DL-环己基甘氨酸;最后在芴甲氧羰酰氯存在下发生酰化反应,得到芴甲氧羰酰基D-环己基甘氨酸[1]。其合成反应路线如下图:

芴甲氧羰酰基D-环己基甘氨酸的制备

图1芴甲氧羰酰基D-环己基甘氨酸合成反应路线图

仪器和试剂:

X-型显微熔点测定仪(温度计未经校正);意大利MOD-1106型元素分析仪;日本岛津IR-408红外光谱分析仪;BrukerAM500核磁共振仪(TMS为内标)。所有试剂均为A.R.级或C.P.级,使用前做必要精制。

实验操作:

环己基乙酸(4)的合成

在100mL无水乙醇中加入金属钠5.75g(250mmol)制得乙醇钠,冷却至50℃左右,然后依次加入丙二酸二乙酯38.0mL(250mmol)和环己基溴30.5mL(250mmol),回流24h后尽量蒸出乙醇,然后加入80mL水,用分液漏斗分离出有机相,将其减压蒸馏,收集110℃/1.3kPa~130℃/kPa的馏份;将收集的馏份滴加到热的50%氢氧化钾溶液中,回流3h,加入少量水,蒸馏直至馏份温度为90℃;加入10mL乙醚以除去未反应的酯,将水相置于250mL烧瓶中,加入50%的硫酸,回流过夜;将反应液用乙醚萃取,有机相用无水硫酸钠干燥过夜,蒸去乙醚,继续升温至油浴温度为210℃~230℃,让其脱羧反应0.5h,减压蒸馏、收集116℃/0.65kPa~118℃/0.6色结晶413.60g,m.p.29℃~30℃,(文献[4]28℃~29℃),收率38.5%。

DL-环己基甘氨酸(5)的合成

取11.28mL(80mmol)的环己基乙酸和4.60mL(89mmol)液溴,混合加热,滴入数滴三氯化磷,80℃油浴中回流8h,然后升高油浴温度至100℃,继续回流2h;冷却至室温后有暗红色固体析出,加入80mL28%的氨水后在室温下放置3天,抽滤,滤饼用甲醇洗涤,干燥后得白色固体59.40g,总收率74.8%,m.p.298℃(分解)。

芴甲氧羰酰基D-环己基甘氨酸(1)的合成

环己基甘氨酸6.12g(40mmol)和芴甲氧羰酰氯5.85mL(60mmol)在100mL乙酸中加热回流2min,反应液减压蒸干,残余物用水重结晶得白色固体。

讨论

1.合成DL-环己基乙酸的原料乙醇应当完全去水,且在反应进程中应当接干燥装置,否则会发生副反应,导致产率降低。

2.元素分析结果表明溴化反应只溴化了α位的一个氢,未生成二溴物。

3.目标产物的IR谱与环己基甘氨酸的图谱比较,在1620cm-1处多了一个强峰,是乙酰基上的C=O键,因为NH-的存在而位置较低,说明了乙酰化成功。

4.酰化反应时间不宜过长,2min~5min为宜,否则会发生副反应,导致产率降低。

参考文献

[1] 张海港,李晓辉.环氧合酶-2的特异性抑制剂[J].药学进展,1998,22(2):96-101