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204255-11-8/磷酸奥司他韦的制备

背景及概述[1]

磷酸奥司他韦,英文名Oseltamivir phosphate,化学物质登记号CAS RN为196618-13-0,是美国Gilead公司和瑞士Roche(罗氏)公司联合研发的神经氨酸苷酶抑制剂,商品名为达菲,是一种防治禽流感的有效药物。磷酸奥司他韦于1999年在瑞士和美国等国上市,2001年10月在我国上市,其适应症主要为:用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗;用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防。磷酸奥司他韦是目前公认的抗禽流感最为有效的药物,也是国家战略储备药物。

磷酸奥司他韦的制备

制备[1]

1、将541.5g(1.116mol,HPLC99.989%)化合物2加入到700mL三氟乙酸中,搅拌,升温至45~55℃,保温反应3小时;反应液降温至20~30℃,加入250mL甲苯,反应液在45~55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出,浓缩物加入1000mL甲苯,降温至0~10℃,保持0~10℃加入300mL冷水;控制温度0~10℃,缓慢滴加158.75g(3.969mol)氢氧化钠的水(500mL)溶液,调pH约12~13,静置分层,水层用500mL甲苯萃取,静置分层,合并有机层每次用250mL水洗三次,静置分层;有机层用50g无水硫酸钠干燥,过滤,合并滤液在45~55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出,加入2707.5mL正庚烷在20~30℃搅拌2小时,析出固体,过滤,滤饼在45~55℃真空干燥,得到413.5g白色固体化合物3,收率94.38%,HPLC纯度99.546%,单个最大杂质0.112%。

2、将85.0g(0.217mol,HPLC纯度99.53%)化合物3加入到850mL乙醇中,加入27.34g(0.260mmol)二乙醇胺和8.5g 10%钯炭(湿基50%),将黑色悬浮液加热至68~78℃反应8小时;反应液冷却至20~30℃,过滤。滤饼用100mL乙醇淋洗,合并滤液在45~55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出,用450mL 2mol/l HCl水溶液溶解,棕色溶液减压浓缩10分钟,产生大量气体,将溶液冷却至20~30℃;用100mL甲基叔丁基醚萃取,静置分层。温度低于20℃下,用25%氨水溶液调pH至9~10,形成棕色乳液。乳液每次用200mL乙酸乙酯萃取4次,合并有机层,200mL饱和食盐水洗涤,静置分层,再用20g无水硫酸钠干燥,过滤。滤饼用50mL乙酸乙酯淋洗,合并滤液在45~55℃热水浴下减压浓缩至无液体流出;浓缩物溶解在650mL乙醇中,得棕色溶液,升温至45~55℃,缓慢滴加14g(0.143mol)磷酸的乙醇(250mL)溶液,滴加完后,将所得反应液降温至-10℃以下,过滤,滤饼在50~60℃真空干燥,得到87.5g白色固体磷酸奥司他韦粗品,HPLC纯度99.895%,单个最大杂质0.056%;将87.5g磷酸奥司他韦粗品加至3500mL体积浓度为99.2%的乙醇水溶液中,升温至回流溶解,降温至65~70℃,加入4.4g活性炭,升温至回流,搅拌30分钟,过滤,滤液降温至45~55℃,有固体析出,继续搅拌降温至-10℃以下,搅拌2小时,过滤,滤饼在50~60℃真空干燥,得到85.6gA晶型的磷酸奥司他韦,收率96.31%,HPLC纯度99.924%,单个最大杂质0.051%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811023680.3 一种磷酸奥司他韦的制备方法