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4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯是合成头孢托仑匹酯(Cefditoren pivoxil)的关键中间体。头孢妥仑匹酯有日本明治制果公司研制，于 1994 年以Meiact 的商品名在日本上市。头孢妥仑匹酯对革兰阳性菌及革兰阴性菌具有广泛抗菌谱。4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，中文别名： 4-甲基-5-噻唑羧酸乙酯，英文名称： Ethyl 4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylate，CAS号：20582-55-2，分子式：C7H9NO2S，分子量：171.217，密度：1.198 g/cm3，沸点：239.1ºC at 760 mmHg，为白色至淡黄色晶体粉末。
4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成路线主要分为两大类：(1)以 2-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，在乙醇中和硫脲进行反应，生成 2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，然后进行重氮化反应得到 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯。该路线收率不高(55% ～70%)，在进行重氮化时操作复杂，同时使用了含磷化合物，产生大量废液，环保处理难度大，成本高，难于工业化生产。(2)以是将二硫化碳和氨气首先反应生成氨基甲磺酸盐，然后和 2-氯乙酰乙酸乙酯反应，生成含硫中间体，最后用双氧水氧化含硫中间体得到 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，该路线步骤较长，使用到易燃易爆的氨气和二硫化碳，在双氧水氧化过程中容易生成一些含硫的副产物，味道十分难闻，对环境不友好，工业化难度较大。因此，研究开发 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的环境友好合成工艺，具有较大的经济和社会效益。
在综合文献报道方法的基础上，我们设计了以 2-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料合成 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的新工艺[1]，其主要特点为:(1)采用硫氰酸铵与 2-氯乙酰乙酸乙酯一步缩合反应来制备 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，避免了传统工艺中的重氮化反应和多步骤反应带来的收率低、操作复杂、废液量大的问题；(2)实现了无溶剂反应，大大简化了溶剂回收、处理流程，降低了成本。具体合成路线如下：
图1 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备反应式图
仪器：熔点用 SGW X-4 显微熔点仪测定，温度未经校正。核磁共振氢谱用 Varian-300 MHz 核磁共振仪测定，氘代氯仿作溶剂，四甲基硅烷作内标；质谱用 Bruker MicrOTOF II 型质谱仪测定，产品纯度分析用 Agilent1100 液相色谱系统，搅拌器用 D2015W 型电动搅拌器。试剂：2-氯乙酰乙酸乙酯，含量 99.0%，山东汇海医药化工有限公司；硫氰酸铵，市售分析纯 AＲ。
4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
在带有机械搅拌、温度计的 500mL 三口烧瓶中，加入164.5g(1.0mol)2-氯乙酰乙酸乙酯，搅拌下分批加入 87.5g(1.15mol)硫氰酸铵，缓慢升温至 160℃，保温反应 5小时，反应完毕后向冷却后的混合物中加入 150.0g 水，搅拌打浆 1小时后抽滤，干燥。得 158.0g 淡黄色 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，收率 92.3%。
经过反复的实验验证，4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的一步法合成工艺有以下两个关键因素：一是 2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸铵的物质的量配料比；二是反应的温度。下面分别进行讨论。
本实验中采用 2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸铵的无溶剂缩合反应，其中 2-氯乙酰乙酸乙酯自身起到溶剂作用，但是由于其是主要的反应物料，且其本身具有很强的催泪性，因此如果采用 2-氯乙酰乙酸乙酯过量的物质的量配比，可以预见对反应进程是有利的(液体越多，越趋向于均相反应)，但是过量的 2-氯乙酰乙酸乙酯给后处理带来了难度，同时直接影响产品的纯度。因此，本实验中采取硫氰酸铵过量的方案，4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的收率随着 2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸铵的物质的量比的减小而增大，但是在物质的量比超过 1:1.2 后，收率增长不明显，因此，选择最佳物质的量比为 1:1.15，此时收率达到 92.3%。
本实验中观察到，温度对采用 2-氯乙酰乙酸乙酯和硫氰酸铵的无溶剂缩合反应影响较大，当温度较低(120℃ 以下)时，反应较难进行甚至是不反应。当处于较高的反应温度(130℃以上)时，有利于硫氰酸铵分解成为氨气和硫氰酸，对 2-氯乙酰乙酸乙酯的 2 位碳原子进行进攻，以较好的收率得到目标产物，但是由于 2-氯乙酰乙酸乙酯是热敏性化合物，在高温下(如 180℃，2-氯乙酰乙酸乙酯的常压沸点184℃)长时间受热，将诱发其自身的聚合及分解反应。导致瞬间放热，形成碳化等更加剧烈的反应。得不到目标产物。4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的收率随着反应温度的升高而增大，但是超过 170℃后，反应有失控的危险，因此，选择最佳的反应温度为 160 ～170℃，此时收率达到90.8%。三种测定汽油中烯烃方法的应用比较考察。可以看出 GB/T 11132-2008 分析成本较低，样品的适用范围较广，分析结果重复性差。NBSHT 0741-2010 及 ASTMD6839 分析效率较高，数据准确度好。
目前 GB/T 11132-2008 为汽油产品的仲裁方法，但该方法的精密度较差，分析低烯烃的油品误差较大。NBSHT 0741-2010 分析时间较短，分析成本较低，但在进行色谱峰手动积分时会存在人为误差，建议分析炼油企业中间控制样品，提高分析效率。ASTM D6839虽仪器及分析费用较高，但数据重复性较好，建议分析低烯烃成品车用汽油。
[1] 牟应科，张忠政，张世凤，等．一种一步合成 4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的方法:中国，201410006251．0［P］．2014-01-07．