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20744-39-2 / 4-氨基哒嗪的制备和应用

背景及概述[1]

4-氨基哒嗪是一种哒嗪类化合物,4-氨基哒嗪为一类重要的芳香杂环化合物,具有较强的降压、强心、抗病毒、抗癌、调节神经等生理活性,近年来广泛应用于医药中间体、农药等方面,已逐渐成为合成化学研究的热门课题,尤其是氨基哒嗪类化合物在医药方面的应用。

4-氨基哒嗪的制备和应用

制备[1-4]

报道一、

3,5-二氯-4-哒嗪胺和5,6-二氯-4-哒嗪胺(D10)

3,4,5-三氯哒嗪(470mg,2.56mmol)的乙醇(30ml)溶液冷却至0℃并用氨气饱和并在室温下搅拌4天。然后将反应混合物用氮气吹洗2h,并过滤以除去氯化铵。用无水乙醇洗涤滤饼,将滤液和淋洗液直接用于下一步骤。MS(电喷雾):m/z[M+H]+=164,165,166,167,168,169

4-氨基哒嗪(D11)

3,5-二氯-4-哒嗪胺和5,6-二氯-4-哒嗪胺(可以如描述10中所述制备;419.8mg,2.56mmol)、氢氧化钠(246mg,6.14mmol)和Pd/C(136mg,0.128mmol)的乙醇(20ml)溶液氢化过夜。将反应混合物用氮气吹洗并过滤。滤液浓缩为残余物并用乙酸乙酯研磨。再次过滤混合物以收集固体,将其干燥以生成黄色固体状标题化合物。98mg。MS(电喷雾):m/z[M+H]+=96

报道二、

将50mL氨冷凝在200mL配备有干冰冷凝器的3口烧瓶中。在添加晶体Fe(NO3)3后,在-78℃,加入呈小片的钾(468mg,12.0mmol)。移去冷却槽,并使亮深蓝色的混合物轻微回流,直到获得浅灰色的浆料。冷却至-78℃后,加入0.35mL(4.80mmol)哒嗪,并搅拌混合物10分钟。添加若干小份固体KMnO4(2.65g,16.8mmol),移去冷却槽,并搅拌混合物10分钟。用1.2克固体氯化铵小心猝灭反应。加入20mL甲醇,并在通风橱中蒸发氨。通过CELITE助滤剂过滤黑色混合物,真空浓缩滤出物,并在SiO2(100%CH2Cl2至10%MeOH的CH2Cl2溶液,梯度)上纯化生成的黑色固体,生成4-氨基哒嗪,为褐色固体(380mg;83%产率)。

报道三、

1、3,4,6-三氯哒嗪的制备

在1000mL三颈烧瓶中,加入200.00g(1.35mol)3,6-二氯哒嗪,磁力搅拌下升温到100℃,待3,6-二氯哒嗪溶解完全后通氯气,多余的氯气用氢氧化钠水溶液吸收。逐渐升温到120℃保温,并持续通入氯气反应6h以上。取样用薄层层析检测,展开剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1),直到原料反应完全。将反应液倒入800mL石油醚中,室温下静止结晶12h,抽滤,40℃真空减压干燥8h,得无色结晶粉末232.2g(1.28mol),收率94.8%,熔点58~60℃,与文献值基本一致,m/z[MH+]183.01(100%)。

2、3,6-二氯-4-氨基哒嗪的制备

在高压反应釜中加入220.0g(1.20mol)3,4,6-三氯哒嗪,1000mL无水甲醇,待原料完全溶解后密封反应釜并抽真空,然后通入氨气至饱和,密封反应釜逐渐升温到80℃保温,并不断补充氨气8h以上。取样薄层层析检测,展开剂石油醚∶乙酸乙酯(1∶1),直到原料反应完全。将反应物倒入1200mL蒸馏水中,80℃下搅拌2h,蒸馏掉大部分甲醇后,冷却至室温,静止结晶12h。抽滤,固体用无水乙醇400mL加热溶解后,冰箱内静置结晶8h。抽滤,晶体60℃真空减压干燥8h,得土黄色结晶148.7g(0.91mol),收率为75.8%。熔点208~210℃,m/z[MH+]165.98(100%)。

3、4-氨基哒嗪的制备

在高压反应釜中加入120.0g(0.73mol)3,6-二氯-4-氨基哒嗪,800mL无水甲醇,原料溶解完全后,分3批加入60.0g(1.50mol)氢氧化钠,加入12.0g10%干燥钯炭,密封反应釜并抽真空后,通入氮气置换3次空气,通氢气置换3次氮气,连续通氢气保持1.5~2.0MPa,反应釜逐渐升温到80℃,保温6h以上。取样经薄层层析检测,展开剂二氯甲烷∶甲醇(9∶1),直到原料反应完全。抽滤,滤液在60℃下减压浓缩,硅胶柱层析,二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱,回收溶剂,用无水乙醇100mL加热溶解后,冰箱内静置结晶8h。抽滤,晶体60℃真空减压干燥8h,得黄色粉末46.2g(0.49mol),收率为67.1%,纯度98.6%。熔点95~97℃,1HNMR(400MHz,DMSO,δ):7.838~7.842(s,J=1.6Hz,1H),5.374(s,2H),6.494~6.516(d,J=8.7Hz,1H),8.359~8.375(d,J=6.4Hz,1H),8.465(s,1H)。m/z(M+Na):118.32。

报道四、

在氮气保护下,向干燥的100L氢化釜中加入50L的无水乙醇,慢慢加入化合物1(3,6-二氯哒嗪-4-胺,8.15Kg,50mol,1.0eq),搅拌下溶解完成后,再依次加入NaOH(氢氧化钠,2.4Kg,60mol,1.2eq)、Pd/C(5%干钯炭,30g,0.03eq),室温25℃反应6~8小时,HPLC检测,原料消失后,取砂芯漏斗,垫适量硅藻土,减压抽滤反应液,将钯炭和析出的少量氯化钠固体滤除。滤液导入到100L旋蒸中,减压蒸馏浓缩至干,得到4-氨基哒嗪中间体(4.5Kg,产率94.7%)。

应用[4]

4-氨基哒嗪可用于制备5-氯-4-氨基哒嗪。哒嗪是一类重要的杂环化合物,具有较强的抗癌、抗病毒、强心、降压等生理活性。在医药、兽药及农药领域内的新药研发中有广泛的应用。5-氯-4-氨基哒嗪是重要的哒嗪类衍生物,其分子中有两个活性位点,可参与多种类型反应,是用于药物活性分子构建、修饰的理想分子砌块。4-氨基哒嗪制备5-氯-4-氨基哒嗪的方法如下:

200mL乙腈加入到干燥的500mL三口反应瓶中,搅拌下加入化合物2(4-氨基哒嗪,19g,200mmol,1eq),将反应液降温至0~5℃。然后加入偶氮二异丁腈(164mg,1.0mmol,0.005eq)。取NCS(N-氯代丁二酰亚胺,29.3g,220mmol,1.1eq)溶解于100mL乙腈中,转移至恒压滴液漏斗中,于5℃温度下,缓慢滴加入上述4-氨基哒嗪的乙腈溶液中,滴加过程持续0.5~1小时,注意温度保持在5~10℃。滴加完毕后将反应液缓慢升至室温(25℃),再搅拌反应4~6小时,HPLC检测反应原料消失后,马上用100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应,加入乙酸乙酯萃取,饱和碳酸钠水溶液洗涤三次有机相,饱和食盐水洗涤一次,将有机相干燥、旋干,然后将粗品用乙酸乙酯:甲醇=5:1的混合溶液重结晶得到5-氯-4-氨基哒嗪(23.04g,收率89.3%)。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201080047910.5新化合物

[2][中国发明]CN201010242664.0作为糖皮质激素配体的化合物、包含它们的药物组合物、试剂盒及其制备方法

[3]张海祥,洪东风,陈诚良.4-氨基哒嗪的合成[J].应用化工,2013,v.42;No.258(08):1489-1491.DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2013.08.038.

[4] [中国发明] CN201911357426.1 一种5-氯-4-氨基哒嗪的合成方法