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21829-25-4 / 硝苯地平副作用是什么?

硝苯地平是第一代钙拮抗剂,为抗高血压、防治心绞痛药物,是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是:起效快,峰/谷比值高,导致了神经体液活化,经多年临床使用,该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。但药效时间短,血压波动大,尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。 硝苯地平缓释片硝苯地平是钙拮抗剂中的一种,其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强,抑制血管痉挛效果显著,是变异型心绞痛的首选药物,临床适用于预防和治疗冠心病心绞痛,特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。适用于各种类型的高血压,对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷,对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效,宜于长期服用。另外,也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人,其疗效优于β受体阻滞剂。

硝苯地平的不良反应轻微,与扩张血管作用有关。主要不良反应为一过性血压降低、潮热、恶心、头晕、头痛等,但无低血压、休克发生。这些不良反应患者能耐受,一般2~4天明显好转,不必停药。

下面,让我们来详细了解一下硝苯地平:

【概述】

硝苯地平(Nifedipine,NF),化学名为2,16-二甲基-4(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯,又名硝苯吡啶、心痛定, 具有抑制Ca2+内流作用, 能松弛血管平滑肌, 扩张冠状动脉, 增加冠脉血流量, 提高心肌对缺血的耐受性, 同时能扩张周围小动脉, 降低外周血管阻力, 临床常用于冠心病、心绞痛和高血压的治疗。

【理化性质】

硝苯地平为淡黄色结晶粉末,无嗅无味,见光易分解,在暴露于紫外光时,会分解为亚硝基衍生物和硝基衍生物。硝苯地平在水中溶解度差,但易溶于丙酮和氯仿等有机溶剂,略溶于乙醇和乙酸等。因其水溶性差,导致硝苯地平口服后生物利用度较低,并且个体差异性大。

【药理作用】

硝苯地平是广泛应用于治疗心绞痛和高血压的一种钙通道阻滞剂,主要是阻止钙离子(Ca2+)跨膜内流进入肌细胞中,继而导致血管平滑肌松弛,冠状动脉扩张,增加血流量,减少外周血管阻力,使血压得以下降。同时硝苯地平可以提高心肌细胞的缺血耐受性。在小剂量服用硝苯地平时,其扩张冠状动脉时对血压的影响并不大,因此硝苯地平也用于抗心绞痛。 除此之外,硝苯地平与其他药物合用,可以治疗消化、泌尿、呼吸等系统的疾病。对于消化系统,硝苯地平可以使食道平滑肌变得松弛,使胃肠蠕动减缓,起到修复病变粘膜的作用,同时因其能降低门静脉压力,所以可以促进消化道伤口的愈合,并起到缓解疼痛的作用。对于泌尿系统,硝苯地平可以使膀胱平滑肌变得松弛,内容量扩大,缓解尿急尿频等症状。对于呼吸系统,硝苯地平可以用于肺动脉高压和高原肺水肿的治疗。

【药代动力学】

1.吸收和生物利用度 硝苯地平为脂溶性药物,口服给药后在胃肠道内被完全吸收,吸收部位主要是空肠,然后通过肝脏大量代谢;首过效应明显,生物利用度为50%-70%;血药浓度与给药剂量呈线性关系,给药后2-3min内即出现在血菜中,作用时间快,静脉注射小于1min,舌下含服5min之内,口服1h左右血药浓度达到高峰。

2.分布和蛋白结合 硝苯地平在体内主要与血衆白蛋白及A2脂蛋白和B球蛋白结合,蛋白结合率90%以上,并广泛分布于组织中。

3.代谢 硝苯地平在体内主要经小肠和肝脏代谢,代谢产物不具备药理活性,80%左右的代谢产物经尿液排出体外,剩余的通过粪便排出,肾功能对确苯地平在体内的代谢情况不产生影响。 4.T1/2和消除率 硝苯地平口服给药后消除半衰期大约2-5h;消除率依赖肝血流量及肝脏代谢酶的活性。

【制备方法】

在25mL圆底烧瓶中加入1.51g(10mmol)邻硝基苯甲醛、3.02g(26mmol)乙酰乙酸甲酯、1.03g(13mmol)碳酸氢铵和3mL甲醇,原料混合均匀后开始缓慢加热至50℃,保温搅拌1h,然后加热至回流反应1.5h,冷却至室温,析出黄色固体,抽滤,用少量甲醇洗涤,干燥得到黄色固体1.96g,产率56.6%。

硝苯地平副作用是什么?
图1为合成硝苯地平的反应式

【临床应用】 

1.治疗红霉素静脉滴注导致的胃肠道反应 NF可阻止钙离子进入胃肠道平滑肌, 使兴奋-收缩藕联脱藕联, 解除平滑肌痉挛, 因此能减轻红霉素所致的胃肠道反应, 一般20分钟即可产生疗效。

2.治疗消化性溃疡 NF能缓解平滑肌痉挛,使血管相对扩张,胃黏膜血流增多,使组织抵抗力和修复力增强,从而促进溃疡愈合。同时NF具降压作用,其降压幅度与治疗前的基础血压相关,而对正常人的血压影响不大,故对合并高血压、冠心病、心绞痛的消化性溃疡患者,可选用NF。有研究表明,NF可抑制肝星状细胞合成、分泌内皮素,抑制肝星状细胞收缩,使肝内阻力及门静脉压力降低,从而可用于肝硬化合并消化性溃疡的患者。

3.防治早产 F治疗早产的机制,就是在子宫平滑肌细胞动作电位的复极阶段,选择性地抑制钙内流,从而有效地抑制子宫收缩。NF治疗早产的不良反应少,对孕产妇及新生儿无不良影响,可作为治疗早产的常用药物。

4.治疗原发性痛经 NF能抑制平滑肌收缩, 松弛血管平滑肌, 解除子宫平滑肌痉挛, 改善其供血, 缓解疼痛。

5.治疗肛裂 NF能抑制肛裂病人内括约肌细胞外钙进入肌浆内,减少肌纤维的机械性收缩,从而减少氧耗,同时它还有抗炎活性,对微循环的调节功能,使肛管内括约肌松弛,降低肛管压力,增加肛管的血流灌注,从而使疼痛缓解,肛裂愈合。

6.治疗婴幼儿喘憋性肺炎 NF可降低细胞内的钙离子的浓度、降低气道的高反应性,减少肥大细胞释放生物递质,减少分泌,舒张平滑肌,改善通气;再者,缺氧的患儿,心脏功能都有不同程度的损害,NF可改善冠状血管的血供,减轻心脏的前、后负荷,增加心脏指数,改善心功能和肺组织的血液循环,使炎症得到修复和渗出物吸收,从而改善通气。

7.治疗慢性喘息性支气管炎 NF辅助治疗慢性喘息性支气管炎具有良好的作用。 8.治疗小儿神经性尿频 NF通过阻断细胞膜钙离子通道,减少钙内流。从而松弛逼尿肌,使膀胱蓄尿增加,谷维素可以调节植物神经功能,促进排尿反射功能恢复。在心理治疗的基础上联用两个药治疗本病有较好的效果。

【口服特点】

优点:口服后吸收迅速、完全,10分钟即可测出其血药浓度,约1.5小时后达血药峰浓度,嚼碎服或舌下含服达峰时间提前,可用于快速降血压,作用效果明显,起效快。 缺点:硝苯地平水溶性较差,肝脏首过效应显著,降解周期短,给药频率高,口服生物利用度低,个体差异明显,同时血浆药物浓度达到高峰时会伴随不同程度的副作用,因此使用者常在最初几次服用时感到晕眩。常见的副作用有头痛、疲劳、咳嗽、呼吸急促、嗜睡、心动过缓等,严重时可导致血压急速下降、意识丧失、脑缺血梗死,心肌梗死,完全性心脏阻塞,甚至死亡。

【主要参考资料】

[1]丁成慧.硝苯地平的临床应用进展[J].现代医药卫生,2007(14):2121-2122.

[2]吕冰聪. 硝苯地平脂质体的制备与体内外评价[D].吉林大学,2017.

[3]李德峰. 硝苯地平注射液的制备及其评价[D].西南大学,2014.

[4]李公春,田源,李存希,吴长增,牛亮峰,鞠志宇,孙婷.硝苯地平的合成[J].浙江化工,2015,46(03):26-29.