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220620-09-7 / 替加环素临床有效性及耐药机制研究进展

摘要

替加环素是一种独特的甘氨酰环素类半合成抗菌剂,用于治疗由多重耐药革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体引起的多种微生物感染。通过在米诺环素的9 位添加甘环酰胺部分,替加环素避开了主要的四环素抗性遗传机制,例如四环素特异性外排泵获取和核糖体保护。胃肠外形式的替加环素被批准用于成人复杂的皮肤和皮肤结构感染(不包括糖尿病足感染)、复杂的腹内感染和社区获得性细菌性肺炎。新证据还表明替加环素治疗严重艰难梭菌的有效性感染。替加环素在体外对Coxiella sPP.、立克次体sPP.和多药耐药淋病奈瑟菌菌株表现出易感性,这表明替加环素可能用于治疗由这些病原体引起的感染。除了某些革兰氏阴性菌固有的或经常报告的耐药性外,替加环素对多种多重耐药的医院内病原体有效。在此,我们总结了目前关于替加环素药代动力学和药效学、其作用机制、替加环素耐药流行病学及其临床有效性的可用数据。

介绍

耐多药 (MDR) 或广泛耐药 (XDR) 细菌病原体的发病率不断增加,这是一个主要的公共卫生问题,由于住院时间延长、发病率和死亡率升高,给医疗保健系统带来了经济负担。替加环素是一种四环素类抗菌剂,用于治疗多种微生物 MDR 感染,包括革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌。替加环素,称为 GAR-936 或 Tygacil,是第一个独特的甘氨酰环素类半合成药物,以肠胃外形式给药,并于 2005 年获得美国食品和药物管理局 (FDA) 的批准。后来,在 2010 年,FDA 发布了一项警告,称使用替加环素治疗严重感染和败血症与全因死亡风险增加显着相关。目前,替加环素已被批准作为成人单药治疗三种适应症,包括复杂性皮肤和皮肤结构感染 (cSSTI),不包括糖尿病足感染、复杂性腹腔内感染 (cIAI) 和社区获得性细菌性肺炎 (CAP) ,最近的证据表明替加环素可能有效治疗严重的艰难梭菌感染。对替加环素的耐药性包括染色体或辅助基因编码机制。在此,我们总结了目前关于替加环素药代动力学和药效学、其作用机制、替加环素耐药流行病学及其临床有效性的可用数据。

结构表征

替加环素在化学上是(4 S, 4 aS,5 aR,12aS)- 9- [2-(叔丁基氨基) 乙酰胺]- 4,7-双(二甲氨基)-l,4,4a,5,5a,6 ,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1, 1-二氧代-2-萘甲酰胺。其化学式为 C29H39N508,分子量为 585.65 Da 。替加环素是一种化学修饰的米诺环素(米诺环素的 9-叔丁基甘氨酰胺衍生物)。与其他四环素相比,替加环素具有广泛的抗菌活性,这是由于米诺环素的主要骨架在“D”四环素环的 C9 碳原子上增加了一个 N-烷基-甘氨酰氨基侧链。

药代动力学和药效学

由于肠道吸收不足,替加环素静脉给药;每12 小时 30–60 分钟的静脉滴注。0.1、1 和 15 ug/mL 替加环素的体外血浆蛋白结合率报告分别为71%、89%和965,并且表现出非线性血浆蛋白结合行为,因为替加环素的未结合部分随着替加环素的总浓度。替加环素具有全身清除率(0.2 至 0.3 L/h/kg)、分布容积大(7-10 L/kg)以及广泛分布于各种组织中。替加环素推荐的标准剂量方案是初始剂量为 100 mg,然后每 12 小时 50 mg。替加环素治疗 cSSTI 或 cIAI 和 CAP的推荐持续时间分别为5-14 天和 7-14天 。

替加环素主要通过胆汁排泄,并且在人类中具有很长的半衰期(t1/2)(约 27-42 小时)。替加环素通过有效和广泛地穿透体液和组织,例如肺,皮肤,肝,心脏,骨和肾脏达到治疗浓度。在标准剂量的 cSSTI 患者中,替加环素的平均稳态血清浓度相对较低,分别为 0.403 mg/L 和0.633 mg/L。替加环素药代动力学数据显示,在胆囊、肺、结肠、骨和滑膜中,组织与血清中替加环素浓度之比分别高出 38 倍、8.6 倍、2.1 倍、0.35 倍和 0.58 倍液体,在单次 100 毫克剂量给药后 4 小时测量 ;在标准治疗 1-6 天后,还发现皮肤和软组织中组织与替加环素血清的比率更高。Bhattacharya 等人报道了替加环素渗透到骨骼中,骨:血清比率;4.77 倍)。来自多项药代动力学-药效学 (PK/PD) 分析和临床试验的数据表明,浓度时间曲线下面积与血清替加环素浓度的最小抑制浓度 (AUC/MIC) 的比率是治疗反应的预测指标 。替加环素不容易穿过血脑屏障。

实验数据表明,替加环素表现出时间依赖性杀菌活性,并且在3 mg/kg 剂量后对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体具有延长的抗生素后效应 (PAE) 。与米诺环素相比,替加环素对受试病原体的PAE 均更长(金黄色葡萄球菌为 3.4-4 小时,大肠杆菌为 1.8-2.9 小时)。

替加环素通过粪便(59%) 和尿液 (22%) 中的胆汁排泄从体内排出。年龄,性别,和肾功能不出现与替加环素的药代动力学干扰,和所需的肾功能不全患者(包括血液透析)无调整剂量。然而,对于严重肝功能不全的患者(ChildPugh C),临床上需要谨慎使用替加环素;初始剂量为 100 mg 替加环素后,应每 12 小时减少 25 mg 维持剂量 。

作用机制

替加环素是一种抑菌、胃肠外甘氨酰环素抗生素,与四环素类药物具有更强的(5 倍)结合亲和力和结构相似性 。替加环素的主要作用机制与其他四环素相似,因为它通过与细菌核糖体 30S 亚基上的螺旋区 (H34) 可逆结合来抑制细菌蛋白质翻译(即肽链的延长)。替加环素的结合阻止氨基酸残基掺入肽链和结果的伸长的肽的形成和细菌生长(图1)。开发替加环素是为了克服四环素抗性的主要分子机制,例如四环素特异性外排泵获得 [例如,tet (A)] 和核糖体保护 [例如,tet (M)],通过向米诺环素的9号位靶点。

替加环素抗菌药物敏感性试验

目前,包括肉汤微量稀释和圆片扩散在内的几种实验室方法已用于测定替加环素的体外敏感性。肉汤微量稀释是检测替加环素体外敏感性的参考方法,但根据临床和实验室标准协会(CLSI) 和欧洲抗菌药物敏感性测试委员会 (EUCAST) 指南 ,培养基必须是在使用当天新鲜制备,并且在制作面板时不超过 12 小时。

对于其他肠杆菌,除了大肠杆菌外,替加环素的活性在变形杆菌属、摩根氏菌属和普罗维登西亚属中不等。在其他物种中可变。EUCAST、食品和药物管理局 (FDA) 和英国抗菌化学疗法协会 (BSAC) 推荐的替加环素解释性最低抑菌浓度折点见表表格1. CLSI 对替加环素的解释性最低抑菌浓度折点不可用。

抗菌活性

四环素结构的改变导致替加环素对广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的抗菌活性谱扩大。目前,由于其效力,替加环素是对MDR细菌病原体的最后线治疗选择,特别是耐碳青霉烯类肠杆菌。替加环素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL) 的肠杆菌和耐青霉素肺炎链球菌显示出良好的活性。

另外,替加环素是高度活性的抗嗜麦芽,卡他莫拉菌,流感嗜血杆菌,和淋病奈瑟氏球菌。布兰顿等人研究表明替加环素对立克次体立克次体有效。

还观察到对源自急性Q 热患者的伯内氏 Coxiella burnetii 的抗菌活性。流式细胞术分析数据表明,替加环素对tsutsugamushi 东方菌具有抗菌活性 [(IC50) 0.71 × 10-3 μg/mL],并且它可能是治疗恙虫病的一种治疗选择。艰难梭菌分离株的易感性在泛欧洲纵向监测中得到证实。此外,单独使用替加环素或作为口服万古霉素和静脉注射甲硝唑联合治疗的一部分的临床数据表明,其对重度病程患者有效。艰难梭菌感染 (CDI) ;然而,在推荐替加环素常规用于治疗 CDI 之前,需要进行随机对照试验 。

一些病原体,如铜绿假单胞菌、变形杆菌属。普罗维登斯菌属和摩根氏菌属对替加环素具有内在耐药性,并且已经在几种细菌物种中描述了对替加环素的获得性耐药性的发展,例如鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属和脆弱拟杆菌。

替加环素耐药机制

在过去的几十年里,世界范围内已经报道了替加环素耐药性的出现,尽管关于替加环素耐药性的分子基础的可用数据相对较少。如体外所示,Tet 蛋白 [例如,Tet(X)、Tet(A)、Tet(K) 和 Tet(M)] 有可能获得突变,导致敏感性降低(即 MIC 增加),替加环素 可能通过携带多个抗性基因的移动遗传元件的水平转移。此外,移动的替加环素抗性tet (X) 基因变异是人类和动物中新出现的替加环素抗性机制 。Tet(X) 是一种黄素依赖性单加氧酶,起源于拟杆菌属。并在肠杆菌科和一些不动杆菌属中检测到。

在革兰氏阴性细菌中,AdeABC、AdeFGH、AdeIJK、MexXY 和 AcrAB 等抗性结节分裂 (RND) 外排泵的染色体编码过表达是细菌对替加环素产生抗性的重要分子机制。

鲍曼不动杆菌

不动杆菌属中MIC 增加和对替加环素耐药的发生。用AdeABC,AdeFGH,AdeIJK,ABEM的上调相关联,并且阿德德泵并且还存在tetX基因尽管一些研究指出,附加的外排泵或不同的分子机制可能有助于替加环素抗性。AdeRS 双组分系统中的核苷酸和氨基酸改变可能导致 adeABC 过表达和替加环素抗性。此外,发现 BaeSR 系统正调节 adeA 和 adeB 的表达,并刺激对替加环素耐药的菌株。

对替加环素敏感性降低的其他机制,例如新型RND 泵、tet (X1) 或tet A 基因的存在、编码 S-腺苷-L-甲硫氨酸 (SAM) 依赖性甲基转移酶的trm基因突变,以及移码突变在PLSC基因,对于1-酰基-sn-甘油-3-磷酸酰基转移酶编码,已在临床上检测到的鲍曼不动杆菌菌株。

肠杆菌科

肠杆菌科对替加环素的固有抗性已在摩根氏菌和奇异变形杆菌中进行了描述,这归因于多药AcrAB 外排泵的组成型上调 。AcrAB 外排泵及其调节基因也在大肠杆菌和克雷伯菌属中对替加环素的敏感性降低方面发挥作用。

目前,SoxS, MarA, RamA,和Rob已被表征为所述的AcrAB泵的全球监管在肠杆菌虽然泵的AcrAB过表达的确切机制尚未阐明。

大肠杆菌

替加环素是大肠杆菌中AcrAB 和 AcrEF 泵的可能底物。AcrAB 泵在大肠杆菌中的生理作用至关重要,它分泌多种亲脂性和两亲性抗生素作为底物 。MarA、SoxS 和 Rob 已被建议作为参与大肠杆菌MDR 表型的调节剂。大肠杆菌MDR 表型中涉及的主要机制之一是由mar调节子介导,该调节子刺激 OmPF 外膜孔蛋白的下调,也刺激 AcrAB 外排泵的上调。在大肠杆菌,MarA(由局部阻遏物 MarR 控制)作为 AcrAB-TolC 外排泵的正调节器。此外,在一些具有高替加环素 MIC 的大肠杆菌菌株中,已在marR(降低替加环素敏感性的目标之一)中描述了移码突变(在第 355 位插入胞嘧啶),导致 MarA 和AcrAB 泵。林克维修斯等人在体外选择了耐替加环素的大肠杆菌突变体,并评估了它们的生物适应性和交叉耐药性。

在具有外排调控网络基因(lon、acrR和marR)和相关脂多糖核心生物合成途径基因(lPcA、rfaE、rfaD、rfaC和rfaF)突变的分离株中鉴定出相对低水平的抗性和高适应度成本。值得注意的是,在替加环素暴露下大肠杆菌突变的适应度成本可能会降低突变体触发成功感染的能力。acrA和tolC降低临床分离株的适应性和毒力已被灭活的已被描述,这意味着 AcrAB 泵也可能在适应和宿主毒力中发挥作用。然而,需要更多的体内研究来确定这些不同的突变类型如何参与细菌的毒力。

肺炎克雷伯菌

在肺炎克雷伯菌中,替加环素耐药性与RamA 的过度表达广泛相关 。ramA的上调与 AcrAB 的过度表达之间存在正相关。然而,尚未描述ramA上调与 AcrA 表达之间的关联。RARA是一种新型的AraC型全球调节器经由的AcrAB和OqxAB外排泵表达的控制作用,并通过表型MDR在介导肺炎克雷伯。已报告 OqxAB 与替加环素耐药性之间没有显着相关性。盛等人还提出 RamA 可能是 OqxAB 泵的正调节器,因为 ramR 中的变异已被认为是acrAB下调和替加环素抗性的机制。新的外排泵操纵子 kPgABC 中的IS5元件整合与替加环素非敏感性在体内快速发展的新机制相关。维拉等人强调了核糖体 S10 蛋白突变(rPsJ基因中的一种突变,据报道可降低革兰氏阴性和阳性细菌对替加环素的敏感性)在赋予替加环素抗性中的作用。此外,肺炎克雷伯菌对替加环素耐药的另一条途径是与 AcrAB 上调过度表达相关的marA过度表达。据报道,对携带tetA基因的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP) 菌株的患者进行替加环素治疗失败。由 Tet 蛋白(主要是 Tet(X))赋予的其他替加环素抗性机制已经发表。中国最近进行一项研究中,发现ramR和tet (A) 外排基因突变是所研究的对替加环素和碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌分离株的主要替加环素耐药机制。

粘质沙雷菌

所述SdeXY-HASF外排泵(RND的外排泵家族的一部分)的上调已经与替加环素抗性相关粘质沙雷氏菌。赋予替加环素抗性的 SdeXY-HasF 外排系统的上调对环丙沙星和头孢匹罗也有活性。另一方面,在实验突变株中,sdeY和hasF基因的插入独立失活也导致对环丙沙星、头孢匹罗和四环素的敏感性降低 。

肠杆菌属

在肠杆菌属中,涉及AcrAB 外排泵调节的ramA介导机制是替加环素耐药性的主要机制。在E. aerogenes和E. cloacae 中,核苷酸突变包括ramR(主要在配体结合域)中的移码、缺失和氨基酸变异,导致ramA的过度表达和替加环素抗性。然而,在阴沟肠杆菌中报道的其他可能的替加环素抗性替代机制包括ramA过表达而没有任何 ramR 改变;rarA过表达和 OqxAB 泵的上调;和通过 SoxS、RobA 和 RamA 上调 AcrAB。需要进一步的体内和体外研究来充分表征肠杆菌科细菌中涉及替加环素耐药机制的可能的其他外排泵和/或调节剂。

沙门氏菌属

在肠道沙门氏菌,上调之间的正相关RAMA(通过在失活突变RAMR和的AcrAB的替加环素具有抗性的连续过表达)已经报道了,虽然如何RAMA在比其他细菌被控制沙门氏菌属. 目前未知。类似于在碳青霉烯抗替加环素抗性肺炎克雷伯菌分离株,在突变的组合RAMR和TET(A)的基因也报告了替加环素抗性沙门氏菌。

铜绿假单胞菌

目前,包括MexAB-OPrM、MexCD-OPrJ、MexEF-OPrN 和 MexXY-OPrM 在内的几种抗性结节分部 (RND) 外排泵已被建议作为铜绿假单胞菌耐药机制。迪恩等人研究表明MexXY-OPrM 的过度表达是药物外流介导的替加环素耐药机制。此外,SdeXY 泵的过度表达经常是铜绿假单胞菌中替加环素固有抗性的基础。此外,还报道了 MDR铜绿假单胞菌分离株中其他外排泵的表达。

革兰氏阳性菌

关于革兰氏阳性菌对替加环素耐药的数据相对较少。多抗微生物挤出蛋白(MATE) 家族外排泵 MePA 的过度表达已被认为是金黄色葡萄球菌对替加环素敏感性降低的机制,但不会产生耐药性。最近,Fiedler 等人证实两种四环素抗性决定因素、tet (L) 编码的主要促进剂超家族 (MFS) 泵和 tet (M) 编码的核糖体保护蛋白的过度表达,赋予肠球菌属中的替加环素抗性。替加环素耐药机制见图1。

替加环素在临床环境中的有效性

2010 年 9 月,FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 报告 与用于治疗类似感染的其他抗生素 (3%;110/3646) 相比,替加环素 (4%;150/3788) 的死亡风险增加。然而,来自一项前瞻性、多中心、非干预性研究的数据证明了替加环素在患有复杂感染的重症患者群体中的有效性和安全性。在一项回顾性观察研究中,Kwon 等人评估了替加环素与粘菌素在 XDR鲍曼不动杆菌中的疗效和安全性特征-阳性患者。在治疗成功率和死亡率方面,两个抗生素组之间没有观察到差异。在粘菌素组中更常见地观察到血清肌酐升高和肾毒性患病率 (P = 0.028)。另一方面, 294 名接受替加环素与粘菌素治疗的受试者报告了 16.7% 的超额死亡率(60.7 对 44%,95% 置信区间 0.9-32.4%,P= 0.04)。多重耐药鲍曼不动杆菌。

2013 年 9 月,FAERS 分析了 10 项仅用于 FDA 批准用途(cSSSI、cIAI、CABP)的临床试验的数据。该分析显示,与对照者相比,接受替加环素治疗的受试者的死亡风险更高:分别为2.5 (66/2640) 和 1.8% (48/2628)。一般来说,死亡是由于感染恶化、感染并发症或其他潜在的医疗条件造成的。

在5 项试验的荟萃分析中,比较替加环素单药治疗与联合治疗治疗医院获得性肺炎患者,两项前瞻性队列研究的死亡率发展无显着差异(OR = 2.22 , 95% CI 0.79–6.20P = 0.13)。

在包括24 项对照研究的系统评价和荟萃分析中,在 4.6% (91/1961) 的血流感染患者中发现替加环素引起的继发性脓毒血症。替加环素的全因死亡率和临床治愈率与对照抗生素药物相对相似。建议将替加环素与其他抗菌药物联合使用作为BSI 高危患者的合适选择。然而,替加环素在治疗严重感染方面不优于对照药物。

由于多重耐药性感染的增加,替加环素已被用于未获批准的适应症。在西班牙的一家大学医院,三分之一的替加环素处方未获批准,主要是作为一种抢救疗法,并与其他抗生素同时用于医院获得性肺炎患者;在一家阿根廷医院,这一比例为79%,尤其是在 MDR不动杆菌属引起的呼吸机相关性肺炎中。在台北退伍军人总医院,替加环素用于非食品药品监督管理局批准的适应症,用于治疗医疗相关肺炎(38, 57.6%)、脓毒血症(3, 4.5%)、导管相关感染(3, 4.5%)、尿路感染 (4, 6.1%)、骨髓炎 (4, 6.1%) 和其他 (2, 3%)。在土耳其的一所大学医院,替加环素被用于重症监护病房治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌的患者。一项在黎巴嫩三级保健医院进行的研究报告称,81% 的危重患者的替加环素未批准适应症的结果不劣于 FDA 批准的适应症。

在儿科人群中,不建议18 岁以下的儿童和青少年使用替加环素。然而,临床研究报告了替加环素联合其他抗菌药物治疗多重耐药菌感染的疗效,即新生儿的医院感染和肝移植受者的耐碳青霉烯革兰氏阴性菌感染。最近,替加环素被用于治疗一例 5 个月大婴儿的脑室腹腔分流相关脑膜炎。

不利影响

来自15 项随机对照试验 (RCT) 的现有证据,包括最近的一项荟萃分析,评估了有关替加环素与其他抗菌素治疗 7689 名成年感染性疾病患者相比的有效性和安全性的可用数据。替加环素组的不良事件和全因死亡率很常见。15 项 RCT 中有 12 项 (6292/7689) 描述了使用替加环素的各种不良事件。与对照药物组相比,替加环素组的不良事件发生率明显更高(OR = 1.49,95% CI = 1.23 至 1.80,P < 0.0001)。

根据临床前动物安全性研究的结果,替加环素不被认为具有致畸性;然而,据报道,在大鼠和狗中,白细胞和红细胞减少、骨髓细胞不足、胎儿体重减少以及胎儿丢失和轻微骨骼异常的发生率增加。现在,替加环素被归类为D 级致畸作用,在特定人群中应谨慎使用,包括哺乳母亲、孕妇、儿科和严重肝功能损害患者。此外,替加环素的使用可能会影响牙齿发育,尤其是在怀孕后期和 8 岁以下儿童中使用时,因为它会导致永久性牙齿变色。

人体临床试验研究和FAERS 报告称,替加环素给药后最常见的副作用是胃肠道 (GI) 症状,特别是在 18 至 50 岁的成年人中,更可能发生在女性中,即恶心、呕吐和腹泻。进一步报道的与替加环素给药相关的副作用是胰腺炎、急性全身性发疹性脓疱病、静脉注射部位的局部反应、肝功能增加、血栓性静脉炎、瘙痒、发热、线粒体功能障碍相关的急性代谢性酸中毒腹痛、头痛、胆汁淤积、黄疸和史蒂文-约翰逊综合征。

临床研究表明,与接受万古霉素/氨曲南治疗的患者相比,接受 cSSSI 治疗的患者中由替加环素引起的恶心和呕吐的发生率显着更高(> 4 倍)。然而,在 cIAI 患者中,接受亚胺培南/西司他丁治疗的患者的恶心和呕吐发生率与接受替加环素治疗的患者相同(替加环素组为 25%/20%,亚胺培南/西司他丁组为 21%/15%)。在社区获得性细菌性肺炎中,替加环素治疗组的胃肠道症状发生率高于左氧氟沙星治疗组。

替加环素相关恶心和呕吐的作用机制仍不确定,其发生率与剂量有关。是否可以通过先发制人地使用止吐药作为伴随药物(甲氧氯普胺、昂达司琼、丙氯拉嗪、硫糖铝和甲苄胺)来预防尚不清楚。在2514 名患者中,替加环素治疗期间的总停药率为 7% ,停药最常见的是恶心 (1%) 和呕吐 (1%) 。

III 期临床试验在接受替加环素治疗的患者中评估了替加环素的耐受性和疗效(即 100 毫克 IV 负荷剂量,随后 50 毫克 IV 一次 q12h)。 在 4 项 III 期试验中的 ≥ 2 项中,替加环素与对照药(万古霉素 + 氨曲南或亚胺培南 / 西司他丁)之间恶心和呕吐发生率的差异具有统计学意义(P< 0.05)。

临床和药代动力学文献结果表明,替加环素与食物共同给药可改善胃肠道不良事件;然而,它并没有改变药物的药代动力学。

在胰腺炎中,所有3 期和4 期临床试验的数据都发现,接受替加环素治疗的患者和接受对照药治疗的患者之间胰腺炎的发生率没有显着差异 。另一方面,在法国的一项研究中观察到 20%(病例 = 10)的胰腺炎发生率显着升高。替加环素诱发胰腺炎的确切机制尚不清楚;然而,一些建议的机制是高甘油三酯血症和有毒代谢物的形成,它们可能与替加环素诱导的胰腺炎的发展有关。

几项研究还报告了替加环素引起的凝血功能障碍。一项中国回顾性分析评估了推荐剂量的替加环素50 mg q12h 和/或更高剂量 100 mg q12h 对 50 名严重感染患者凝血参数的影响。血浆纤维蛋白原水平 显着降低 (P< 0.001),凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) 的平均值显着增加 (P ≤ 0.002) 被观察到。在另一项研究中,在单次 200 mg 负荷剂量的替加环素给药后,每天 2 次 100 mg 的异常高剂量观察到非阴离子间隙急性代谢性酸中毒 (NAGAMA),通过线粒体毒性发展;然而,NAGAMA 的机制尚不清楚。对危重患者使用替加环素时,可能需要对胰腺炎、NAGAMA 和凝血参数进行常规监测。

相互作用

健康志愿者同时服用替加环素和华法林(单剂量25 毫克)导致 R-华法林和 S-华法林的清除率分别降低 40% 和 23%,并且它们的 AUC 从时间外推到无穷大,分别增加了 68%和29% 。如果替加环素与华法林一起给药,则应使用凝血酶原时间或任何其他合适的抗凝试验。

各大洲替加环素耐药性的流行情况

亚洲

在亚洲,据报道,在不同的细菌物种中发生替加环素耐药性的比例从0.% 到 66% 不等,在各个亚洲国家内的分布不同(表2)。关于替加环素耐药性,最常报道的物种是鲍曼不动杆菌,在以色列发现的耐药率高达 66% 。

在肠杆菌科中,据报道来自巴基斯坦的NDM-1 阳性分离株对替加环素的耐药率为 11%,据报道对来自台湾的替加环素不敏感金属β-内酰胺酶产生的分离株耐药率为 37.9%;发现对替加环素耐药的肺炎克雷伯菌的患病率为1.3% 。替加环素抗性的报告肺炎克雷伯氏菌从沙特阿拉伯,台湾,和黎巴嫩; 据报道,对大肠杆菌、阴沟肠杆菌有进一步的替加环素耐药性。在其他革兰氏阴性菌中,台湾和中国的嗜麦芽窄食单胞菌和印度90% 的铜绿假单胞菌分离株中报告了替加环素耐药性。

对于革兰氏阳性病原体,Veeraraghavan等人在印度报道了 MRSA 分离株的替加环素耐药率为 3%。并在 Sharma等人的研究中发现53.5% ( n  = 68) 的金黄色葡萄球菌分离株对替加环素不敏感。近年来,台湾地区观察到替加环素和利奈唑胺的最低抑菌浓度呈上升趋势;然而,对这些药物具有抗性的菌株很少见 。有趣的是,在肺炎链球菌中报道了 2% 的替加环素耐药率2004 年至 2010 年间从亚太地区收集的分离株,而在 2015 年,所有调查的肺炎链球菌分离株都对替加环素敏感。

欧洲

在欧洲,经常在肠杆菌科中研究替加环素耐药性(表2)。在产ESBL肠杆菌科细菌,替加环素抗性据报道,意大利,比利时,土耳其和法国。萨德等人据报道,11.4% 的欧洲耐碳青霉烯肠杆菌科细菌对替加环素不敏感。在法国,23.8% 的分离株对头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌对替加环素不敏感。

对于其他革兰氏阴性病原体,鲍曼不动杆菌以及粘质链球菌和流感嗜血杆菌报告了对替加环素的抗性。在革兰氏阳性病原体中,来自荷兰的两株和三株MRSA 分离株报告了替加环素耐药性。在西班牙,在粪肠球菌、粪肠球菌和草绿色链球菌 和德国的粪肠球菌中发现了替加环素耐药性。在一项涉及 13 个国家的欧洲范围内的研究中,对厌氧菌中脆弱拟杆菌组的替加环素耐药性进行了调查,检测到的耐药率为 1.7%。

美国

在美国,据报道在高电阻率替加环素肺炎克雷伯(9.2%),产气肠杆菌(20.8%),催娩克氏(38.5%),阴沟肠杆菌(25.4%),和粘质沙雷氏菌(20.0 %) 。检测到散发病例鲍曼不动杆菌和脆弱拟杆菌。在美国和拉丁美洲,产 ESBL 的肠杆菌科细菌被证明对替加环素具有抗性。在革兰氏阳性病原体中,9% 的患者报告了替加环素耐药性墨西哥的金黄色葡萄球菌。

非洲

2004-2016 年间在非洲收集的分离株的替加环素耐药率比欧洲(37.4%;240/642)和北美(36.8%;236/642)低 5.8%(37/642)。在 Seifert 等人的研究中,1.1% 的肠杆菌属。1.3% 的粘质链球菌分离株具有替加环素耐药性 。在该大陆南部,据报道鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、弗氏梭菌、铜绿假单胞菌和粘质链球菌对替加环素产生抗药性。

结论

替加环素是一种独特的甘氨酰环素类半合成药物,旨在克服主要的四环素耐药机制。尽管替加环素被批准用于成人cSSTI、cIAI 和 CAP,但其治疗潜力无疑更广泛。其对厌氧菌的抗菌活性和对组织的更大渗透有利于治疗炎症性病变和肉芽肿。最近可用的临床数据支持在严重的艰难梭菌感染中使用替加环素。在体外抗菌药物敏感性试验表明,许多病原体对替加环素具有敏感性,包括与医疗保健感染相关的耐多药病原体。然而,替加环素的抑菌活性可能与脓毒症或严重感染患者较高的死亡风险有关