224785-98-2 / 羟基伐地那非的制备方法

背景及概述^[1]

伐地那非(Vardenafil)是由拜耳和葛兰素史可公司研制的新一代强效、高选择性PDE5抑制剂，是继西地那非、他达拉非之后第3个治疗ED的口服药。与第一代西地那非相比，伐地那非在分子结构上进行了优化，具有用量小、起效快、作用持久、耐受性良好、副作用小等诸多优点，是迄今为止发现的起效最快的PDE5抑制剂(可在10min起效)。大量临床研究表明，它对各种病因、各种程度、各种年龄段的ED患者均有显著疗效，尤其是针对难治性ED和糖尿病性ED。同时，伐地那非也是全球首个采用量化指标(勃起持续时间)进行临床研究的PDE5抑制剂，证实其可以安全、有效延长伴有或不伴有基础性疾病ED患者的勃起持续时间。羟基伐地那非为伐地那非的代谢物。

制备^[1]

1）4-乙氧基-3-(5，7-二甲基-4-氧代-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯

先使用7.25g(25.5mmol)2-(2-乙氧基苯基)-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮，在冰冷却下加入26.47g(0.23mol)氯磺酸。将该混合物在室温搅拌过夜，倒入冰水中，抽滤出晶体，在真空干燥器中干燥。产量：9.5g(理论量的97％)200MHz1H-NMR(d6-DMSO)：1.32，t，3H；2.63，s，3H；2.73，s，3H；4.13，q，2H；7.15，d，1H；7.77，m，2H；12.5，s，1H；

2）羟基伐地那非

以0.04g(0.097mmol)4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氢咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰氯和0.04g(0.29mmol)1-氨基-4-羟基乙基哌嗪作为原料，加入二氯甲烷直至形成均匀溶液。加入0.8ml1M的HCl乙醚溶液，将该混合物在室温搅拌20分钟，并抽滤，制得了46mg(91％)2-[2-乙氧基-5-(4-羟基乙基-1-氨基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮（羟基伐地那非）。

主要参考资料

[1] CN98811092.X用作磷酸二酯酶抑制剂的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮