224789-15-5/盐酸伐地那非片在制备治疗肺动脉高压药物中的应用

背景技术：

盐酸伐地那非片，商品名：艾力达，是经美国FDA批准的治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物。主要成分为盐酸伐地那非，化学名为：2_[2-乙氧基-5-4-(乙基-哌嗪-1-磺胺基）-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑[5，1-f]-[1，2，4]三联氮_4 _酮单盐酸盐，浅橙色至暗橙色薄膜衣片。盐酸伐地那非通过抑制人体阴茎海绵体内降解cGMP的磷酸二酯酶5型（TOE5)，增加性刺激作用下海绵体局部内源性一氧化氮的释放，从而增强性刺激的自然反应，在临床广泛应用治疗男性阴茎勃起功能障碍。但对于肺血管疾病和肺动脉高压的治疗作用目前尚未见报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供盐酸伐地那非片在制备治疗肺动脉高压药物中的应用，所述的这种盐酸伐地那非片在制备治疗肺动脉高压病的药物中的应用要解决现有技术中治疗肺动脉高压药物效果不佳的技术问题。

本发明提供了盐酸伐地那非片在制备治疗肺动脉高压药物中的应用。

由于盐酸伐地那非片是一种进口的药物，由德国拜耳医药保健股份公生产，进口药品注册证号：5mg ：H20050588,10mg ：H20050589, 20mg(I 片 / 盒，2 片 / 盒）：H20050590,20mg(4片/盒）：H20060315。所以在此不再赘述。

本发明和已有技术相比，其效果是积极和明显的。本发明通过一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，给予盐酸伐地那非片干预治疗，明确了盐酸伐地那非片对于肺血管的作用。盐酸伐地那非片可增加肺动脉高压患者6分钟步行距离，降低平均肺动脉压和肺血管阻力，改善心输出量和心功能分级，减少临床恶化事件的发生率。盐酸伐地那非片5mg，2次/日，可改善肺动脉高压患者的运动耐量和血流动力学参数，并且安全性耐受性良好。

具体实施方式：

一、对象与方法

1.1入选对象

入选WHO心功能分级II和III级,6分钟步行距离（6-minute walking distance,6MWD) 150至550米之间的肺动脉高压患者，完成24周随访。入选对象包括：特发性肺动脉高压（IPAH)、结缔组织相关肺动脉高压（CTD-PAH，包括系统性红斑狼疮、硬皮病、混合性接地组织病）、修补后的先心病相关肺动脉高压（经皮或手术修补后3年）。

1. 2入选和排除标准

接受口服盐酸伐地那非片治疗并完成基线与12周随访两次右心导管检查的IPAH、CHD-PAH和CTD-PAH患者。肺动脉高压的诊断均根据右心导管检查结果确诊：静息状态下平均肺动脉压（mean pulmonary arterial pressure,mPAP)大于25mmHg,肺毛细血管模压（pulmonary capillary wedge pressure, PCWP)小于或等于 15mmHg,肺血管阻力 (pulmonary vascular resistance, PVR)大于 4Wood 单位。根据 2008 年 WHO 肺循环高压诊断分类标准，排除第一大类肺动脉高压以外的其他类型肺循环高血压（如左心疾病相关肺高压、呼吸系统疾病相关肺高压、慢性血栓栓塞性肺高压及其他类型肺高压等）。合并严重肝、肾功能损伤的患者均未纳入本研究。

1.3 方法

1.3. 1本研究为随机、双盲、安慰剂对照的临床研究。患者入选及用药后12周均接受体格检查、血生化、6MWD试验和右心导管检查，同时评价WHO心功能分级。24周接受上述除右心导管外的检查。

1.3. 2用药方法：入选患者按照2 ： I比例随机分配盐酸伐地那非片组和安慰剂对照组。盐酸伐地那非片前4周用量为5mg，l次/日，如无不良反应（比如，严重头痛、肌肉痛或视力障碍等）则与第4周随访结束后增加到5mg，2次/日。12周以后所有的患者均进入口服盐酸伐地那非片5mg，2次/日的延长开放标签试验期，持续至12周。

1.3. 36MWD试验和右心导管检查方法均按照标准方案进行，IPAH、CTD-PAH心排血量（cardiac output, CO)测量采用温度稀释法，CHD-PAH患者CO测量采用Fick’ s法。根据体表面积计算心指数（cardiac index, Cl)。

1.4主要和次要疗效指标

主要的疗效终点事件为第12周的6MWD。次要终点事件为右心导管检测的血流动力学参数、WHO心功能分级、Borg呼吸困难指数、临床恶化事件（比如死亡、再入院等)。

1.5统计学处理

计数资料以频率或率表示，剂量资料以均数土标准差（X 士S)表示。计数资料采用Fisher精确检验；剂量资料比较采用配对t检验。生存率采用Kaplan-Meier生存分析法Log-rank检验，盐酸伐地那非片的疗效采用Cox风险比例模型分析，P值小于0. 05具有统计学差异。统计软件采用SPSS14数据统计包完成。