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24424-99-5/BOC是叔丁氧羰基的简称

【背景及概述】[1][2][3]

氨基原则上可采用酰化、烷基化、烷基酰化等反应进行可逆屏蔽。基于硫和磷衍生物的保护基团也有报道。过去10年, 发展了上百种不同的氨基保护基团, 主要包括烷氧羰基型保护基团、酰基型保护基团和烷基型保护基团。苄氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴氧羰基(Fmoc)是最常见的3 种氨基保护基团。Z基是一种使用时间很长的氨基保护基,至今仍有广泛应用。其优点是制备容易:得到的Z-氨基酸易结晶并且稳定,活化时不易消旋,可以在HBr/AcOH、Na/液氨等条件下脱去该保护基团。Fmoc基是氨基甲酸酯型氨基酸保护基团中,唯一广泛应用的可以在弱碱条件下解离的基团。Fmoc脱保护可使用稀哌啶溶液或二乙胺/DMF溶液,在室温下完成。

起初,Boc保护基团主要用于液相肽合成化学中的氨基的保护。随后Boc的发展是为了增加在温和条件下脱保护的产率,并形成气体的或低沸点的产物。其发展结果是Boc脱保护几乎可以定量,Boc基团很快就被用到固相合成方法中。目前,在有机合成尤其是多肽合成中,Boc作为氨基的保护基团通过不同的稳定策略如Boc/Z以及正交策略如Boc/Fmoc的组合,仍然广泛地被使用.叔丁氧羰基( Boc) 作为氨基的重要保护基团在有机合成中已有广泛应用,其脱保护一般是采用纯三氟乙酸或者它的二氯甲烷溶液(三氟乙酸与二氯甲烷的比例范围为1∶3~1∶1)来实现,这种方法具有反应时间短、产率高和适用范围广等优点,但是较强的酸性也容易导致敏感基团的分解,并且因使用三氟乙酸的量较大导致环境污染和成本较高,从而限制了其使用。因此,近年来人们开始研究许多温和及有选择性的试剂来除去N 上的Boc 保护基从现在的环境保护角度考虑,要求化学反应尽可能选择绿色化学的方法进行,少使用辅助物质(有机溶剂和另外加入的试剂),消耗更少的能源,生成更少的废料。

【脱BOC方法】[2][3]

1. 较常用的方法如下:

1)在HCOOH、HCl、HBr、TsOH、MsOH 等强酸或者lewis 酸存在的条件下,N-Boc 脱除Boc 保护基;

2)在硝酸铈( IV) 铵或者CeCl3·7H2O-NaI存在的条件下,N-Boc 脱除Boc 保护基;

3)在SiO2或者TBAF ( 四丁基氟化铵) 存在的条件下,N -Boc 脱除Boc 保护基;

4)在HNO3或者H2SO4的二氯甲烷溶液中,N -Boc 脱除Boc 保护基;

5)利用碱性条件除去Boc 保护基,比如在Na2CO3 /DME /H2O或者K2CO3 /MeOH/H2O条件下,加热回流反应可以脱除杂环体系环内N 上的Boc 保护基等。

2. 绿色化学方法;

1)以市售的85% H3PO4水溶液作为脱保护试剂

2006 年,美国制药企业辉瑞公司报道,利用85% 的H3PO4水溶液作为试剂,可以在室温、少量二氯甲烷存在的条件下脱除N-Boc 上的Boc 保护基。该反应收率很高,绝大部分反应的收率在90% 以上,有的甚至达到100% :

BOC是叔丁氧羰基的简称

同时,还发现85% 的H3PO4水溶液可以脱除反应物中的叔丁酯和叔丁醚,因此该反应选择性不高,但是它对其它保护基团,如对酸敏感的基团TBMDS(叔丁基二甲基硅烷基)和Cbz(苄氧羰基)或者苄酯等没有影响。该方法的优点是: ①反应条件温和,反应中使用的有机溶剂可以用作后处理时萃取用溶剂,因此后处理操作简单;②市售的85% H3PO4水溶液很便宜,反应中它的用量较小,是一个随时可用且对环境友好的无毒试剂 ③对操作人员和实验室无任何危险,非常安全;④可以使用各种不同的反应原料;⑤没有副反应,收率很高,辉瑞公司已经把它应用在几kg级的放大生产中。

2)以TFE 或者HFIP 作溶剂,微波加热脱保护

2008 年报道,利用TFE(2,2,2-三氟乙醇)或者HFIP(1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇)作为反应溶剂,利用微波加热可以快速脱除N-Boc 上的Boc 保护基:

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值得指出的是,在相同的反应条件下,HFIP 的效果好于TFE。在此反应条件下,对其它保护基团,如对酸敏感的基团TIPS(三异丙基硅烷基)和TBMDS(叔丁基二甲基硅烷基)以及OAc、Cbz(苄氧羰基)和苄醚等均无影响。该合成方法的优点:①收率很高,大部分反应的收率都在90%以上;②反应时间短,大部分反应在2 h 以内结束;③产品分离和后处理很简单,只需除去反应溶剂后,用合适溶剂淋洗粗品即可得到产物;④高度化学选择性;⑤无副反应。反应中回收的TFE 和HFIP 易于重新利用。

3)以H2O 作溶剂,无需任何试剂脱保护

2009 年报道了利用H2O 作为反应溶剂,不需要任何其它试剂,脂肪胺或者芳香胺的N-Boc 保护基脱除Boc 保护得到相应的产物胺,所有实施例的反应收率基本在90% 以上,有的反应收率甚至达到99%,手性胺在反应后只得到光学纯的产物:

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该反应中H2O 作为双重酸碱催化剂参与整个反应过程,他们推测的反应机理是,当H2O加热到沸腾以后,H2O 的离子化加剧,产生较多的H + 和OH ,其中H + 进攻氨基甲酸酯中羰基上的氧原子,然后OH进攻羰基上的碳原子,得到一个四面体结构的反应中间体偕二醇,该化合物消除叔丁氧负离子得到氨基甲酸,再失去CO2后变成相应的产物。该合成方法的优点是:1)无需任何其它试剂和安全的反应条件;2)高收率,无副产物;3)非常好的化学选择性,分子中有两个Boc 保护基时,可以选择性脱除其中一个;4)产品易于分离和纯化;5)H2O 作反应溶剂,随时可用,非常便宜,本身无任何毒性,对环境无害。

【应用】[3][4]

叔丁氧羰基( Boc) 主要作为氨基的重要保护基团,在有机合成中已有广泛应用。

【主要参考资料】

[1] 马永涛, 刘霞, 周宁, 等. 叔丁氧羰基保护的环状氨基酸的合成及其在多肽固相合成中的应用[J]. 国际药学研究杂志, 2014, 41(2): 227-230.用

[2] 娄绍霞. (2012). N-Boc 保护基脱除的绿色化学方法研究进展.化工時刊,26(6), 40-42.

[3] 赵艳, 姚金水, 戴罡, & 呼建强. (2009). N-Boc 保护基脱除的原理与方法简介.山東輕工業學院學報 (自然科學版),23(2), 6-7+.