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24484-93-3 / 4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的制备和应用

背景及概述[1]

4-氯吡啶-2-甲酸甲酯又叫4-氯-2-吡啶甲酸甲酯,是制备抗癌药物索拉非尼的重要中间体。

4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的制备和应用

制备[1][3]

报道一、

1、2-吡啶甲酸盐酸盐和2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐混合物的制备:将140g甲醇降温至0℃,滴加30g氯化亚砜,滴加完毕后投入30g2-吡啶甲酸,逐渐升温至20℃反应2h,然后回流反应5h,降温至0℃,抽滤,50℃烘干后得到白色结晶38g,HPLC2-吡啶甲酸甲酯约占60%,收率高于90%。

2、使用2-吡啶甲酸盐酸盐和2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐混合物制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯:向150g氯化亚砜中投入2-吡啶甲酸盐酸盐和2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐混合物38g和溴化钠3g,缓慢升温至回流,然后保持回流16h。氯代完成后降温到40℃,加入200g甲苯,减压蒸除氯化亚砜,降温到10℃,滴加50g甲醇后回流2h。然后降温减压蒸干甲醇,再降温至0℃,抽滤,滤饼用甲苯洗涤后悬浮在10℃水中加入碳酸钠,析出浅黄色固体。该固体抽滤后用水重结晶,室温鼓风干燥18h,得到白色针状结晶25g。

收率约67%。熔点41~43℃;MS:M+H172.0;H-NMR:δ4.029(S,3H),δ7.50(d,1H),δ8.147(s,1H),δ8.65(d,1H)。

报道二、

反应瓶中加入溴化钠4.12g(40mmol),氯化亚砜40ml和N,N-二甲基甲酰胺8.0ml,升温40-50℃搅拌10min,控温滴加2-吡啶甲酸化合物共12.3g(100mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液,滴加完毕,升温80-90℃反应,监控反应完毕后,减压蒸馏除去氯化亚砜,蒸馏后的残液加入甲苯继续减压蒸馏除去氯化亚砜,所得残液加入甲醇20ml,室温搅拌反应1小时,加入乙酸乙酯100ml析晶,0-5℃养晶2小时,过滤,洗涤的产品4-氯吡啶-2-甲酸甲酯19.8g,收率:97.0%,文献收率:94.70%。

应用[2]

2-氰基-4-氟吡啶是一种新型的含氟医药中间体,在医药领域有广泛的应用。

2-氰基-4-氟吡啶的制备方法包括以下步骤:

(1)在2L三口瓶安装温度计及套管、恒压滴液漏斗和机械搅拌,向三口瓶中依次加入137.3g(0.8mol)4-氯吡啶-2-甲酸甲酯,823g甲醇,搅拌溶解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯,将140.2g(1.0mol)氨水(质量浓度25%)置于恒压滴液漏斗中,温度15~30℃下缓慢滴入上述三口反应瓶中,滴加时间20-30分钟,滴加完毕后继续在15~30℃下搅拌反应5~8小时;反应结束后减压蒸馏除去甲醇,再加入240g水搅拌析晶,抽滤得到4-氯吡啶-2-甲酰胺,收率92.6%,GC纯度99.1%;质谱分析:MS(EI)m/z:156.0[M+]。

(2)在1L三口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管和机械搅拌,向三口瓶中加入78.3g(0.5mol)4-氯吡啶-2-甲酰胺,470g四氢呋喃,溶清后置于低温浴槽中,降温至-10~0℃,滴加126.0g(0.60mol)三氟乙酸酐,滴加时间20-30分钟,滴毕,-10~0℃保温反应1~1.5小时,然后升温至30~40℃继续反应2~4小时。反应完毕,除去四氢呋喃,加入260g水搅拌析晶,抽滤得到2-氰基-4-氯吡啶,收率87.6%,GC纯度98.3%;质谱分析:MS(EI)m/z:138.0[M+]。

(3)在1L三口瓶安装N2侧管、温度计及套管、球形冷凝管、液封、机械搅拌、干燥管;向三口瓶中依次加入69.3g(0.50mol)2-氰基-4-氯吡啶,16.1g(0.05mol)四丁基溴化铵,46.5g(0.80mol)干燥氟化钾,350gN,N'-二甲基甲酰胺,氮气保护,机械搅拌,升温至130~150℃保温反应2~3h。反应完毕将反应液降至室温后倒入680g水中,加入420g乙酸乙酯进行萃取,收集有机层,将有机层中的乙酸乙酯脱除,将萃取物加入1,2-二氯乙烷进行重结晶,重结晶结束后进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶,收率81.3%,GC纯度99.5%;质谱分析:MS(EI)m/z:122.0[M+]。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201510682342.0一种制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法

[2][中国发明]CN202011007909.1一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN201510862570.6一种瑞戈菲尼的制备方法