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25316-40-9 / 盐酸多柔比星的药用作用有哪些

【背景及概述】[1][2]

20世纪50年代,意大利 Farmitalia 研究实验室进行土基微生物抗肿瘤活性的化合物筛选工作,在蒙特城堡周围的土样中发现了链菌素,这种抗生素对小鼠体内的肿瘤有良好的抑制作用,与此同时法国科学家也发现了该种药物,两个国家的学者将其命名为柔红霉素。20世纪六十年代该药在临床试验中证实了抗淋巴癌的活性。在接下来的研究中研究者 Farmitalia 发现了药物细微的结构变化可以影响到其生物活性,链菌素属的菌株产生 N-亚硝基-N 甲基氨基酸甲酯突变,产生了一种不同的红色抗生素。他们将新的化合物被命名为阿霉素,后将这种化合物更名为多柔比星。相比于柔红霉素,多柔比星在临床治疗实体瘤方面更有优势。盐酸多柔比星与柔红霉素可以视为蒽环类抗生素的原型化合物。后续研究出其他类似于多柔比星的蒽环类抗生素已超过 2000余种。到1991年为止,已有553种在美国国家癌症研究所中进行评估筛选。

多柔比星,分子式为 C27H29NO11,分子质量为 543.52,化学名为10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-来苏已吡喃基)-氧]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-(羟乙酰基)-1-甲氧基-5,12-奈二酮的盐酸盐,别名阿霉素盐酸盐。纯品多柔比星为桔红色的冻干粉剂,可溶于水,熔点为 216℃。多柔比星(ADM)又称阿霉素,常用于人类癌症的临床化疗。多柔比星是一种化学半合成蒽环霉素类抗肿瘤抗生素。与柔红霉素及其他蒽环霉素一样,多柔比星能与细胞 DNA 嵌插结合,影响 DNA 合成。常用于治疗各种癌症,如血液恶性肿瘤、实体瘤及软组织肉瘤等。人医临床中通常与其他药物联合用药治疗肿瘤。

【结构】[3]

盐酸多柔比星的药用作用有哪些

【适应症】[1]

多柔比星属于非周期特异性抗肿瘤药物,抗瘤谱较广,临床可用于乳腺癌、肺癌、淋巴癌、卵巢癌等多种癌症。作为二线抗肿瘤药物,首选药物耐药时即可使用多柔比星进行治疗。

【规格】[3]

注射剂:10mg(按C27H29NO11.HCl计)

【用法用量】[3]

临用前加灭菌注射用水溶解,浓度为2mg/ml。

1)成人常用量 单药为50~60mg/m2,每3~4周1次或一日20 mg/m2,连用3日,停用2~3周后重复。联合用药为40 mg/m2,每3周1次或25 mg/m2,每周1次,连用2周,3周重复。总剂量按体重面积不宜超过400mg/m2

2)联合化疗

①ABVD(阿霉素、博莱霉素、长春新碱和达卡巴嗪),主要用于霍奇金淋巴瘤;

②CAF(环磷酰胺、阿霉素和氟尿嘧啶),主要用于乳腺癌。

③CHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松),主要用于非霍奇金淋巴瘤;

④FAM(氟尿嘧啶,阿霉素和丝裂霉素),主要用于胃癌;

⑤AC(阿霉素和阿糖胞苷),主要用于成人急性髓细胞性白血病;

⑥AOP(阿霉素、长春新碱和泼尼松),主要用于淋巴母细胞型急性白血病的诱导缓解;

⑦ACP(阿霉素、环磷酰胺和顺铂),主要用于卵巢癌和肺癌以及头颈部癌、膀胱癌等;

⑧COAD(环磷酰胺、长春新碱、阿霉素和达卡巴嗪),主要用于软组织肉瘤和成骨肉瘤。

⑨CAO(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱)主要用于小细胞肺癌。

【药理作用】 [1]

盐酸多柔比星通过嵌入和抑制高分子生物合成与 DNA 相互作用,抑制 DNA 超螺旋的拓扑异构酶Ⅱ。多柔比星阻止 DNA 双螺旋的闭合,从而破坏了 DNA 链的复制。通过嵌入的方式,多柔比星也能作用于有转录活性的染色质,导致组蛋白的改变。结果表明,DNA 损伤应答、表观基因组及转录组在多柔比星所作用的细胞中不受控制。

【药代动力学】[1]

盐酸多柔比星口服吸收不良, 临床上一般静脉注射给药或者动脉给药。静注后迅速从血中消失, 广泛分布于心、肾、肝、脾、肺组织中, 但不能透过血脑屏障。药物通过主动转运进入细胞, 细胞对药物主动转运的抑制是导致耐药性的主要机制。

【药物相互作用】[3]

1)与各种骨髓抑制细胞毒药物特别是亚硝脲类、大剂量环磷酰胺或甲氨蝶呤、丝裂霉素或放射治疗同用,一次量与总剂量均应酌减。

2)与链佐星(streptozotocin)同用,可延长阿霉素的半衰期,因此应予酌减。

3)任何可能导致肝脏损害的药物如与本品同用,可增加阿霉素的肝毒性;与阿糖胞苷同用可导致坏死性结肠炎;与肝素、头孢菌素等混合应用易产生沉淀。

4)本品与柔红霉素呈交叉耐药性。与甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮芥、丝裂霉素、博莱霉素、环磷酰胺以及亚硝脲类等则不呈交叉耐药性,且与环磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、顺铂以及亚硝脲类药物同用,有不同程度的协同作用。

5)用药期间慎用活病毒疫苗接种。

【不良反应】[3]

1)骨髓抑制:为阿霉素的主要副作用。白细胞约于用药后10~14日下降至最低点,大多在三周内逐渐恢复至正常水平,贫血和血小板减少一般不严重。

2)心脏毒性:可出现一过性心电图改变,表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变,一般不影响治疗,少数患者可出现延迟性进行性心肌病变,表现为急性充血性心力衰竭,与累计剂量密切相关,大多出现在总量>400mg/m2的患者,这些情况偶尔可突然发生而常规心电图无异常迹象,阿霉素引起的心脏病变多出现在停药后1~6个月,心脏毒性可因联合应用其他药物加重。

3)消化道反应:表现为食欲减退、恶心、呕吐,也可有口腔黏膜红斑、溃疡及食道炎、胃炎。

4)脱发:发生率在90%以上,一般停药1~2个月可恢复生长。

5)局部反应:如注射处药物外渗可引起组织溃疡和坏死。药物浓度过高引起静脉炎。

6)其他:少数患者有发热、出血性红斑、肝功能异常与蛋白尿、甲床部位出现色素沉着、指甲松离,在原先放射野可出现皮肤发红或色素沉着。个别患者出现荨麻疹、过敏反应、结膜炎、流泪。此外阿霉素还可增加放疗和一些抗癌药毒性。

7)白血病和恶性淋巴瘤患者应用本品时,特别是初次用阿霉素者,可因瘤细胞大量破坏引起高尿酸血症,而致关节疼痛或肾功能损害。

【注意事项】[3]

1)本品的肾排泄虽较少,但在用药后1~2日内可出现红色尿,一般都在2日后消失。肾功能不全者用本品后要警惕高尿酸血症的出现;痛风患者,如应用阿霉素,别嘌醇用量要相应增加。

2)少数患者用药后可引起黄疸或其他肝功能损害,有肝功能不全者,用量应予酌减。

3)用药期间需检查:

①用药前后要测定心脏功能、监测心电图、超声心动图、血清酶学和其他心肌功能试验;

②随访检查周围血象(每周至少1次)和肝功能试验;

③应经常查看有无口腔溃疡、腹泻以及黄疸等情况,应劝病人多饮水以减少高尿酸血症的可能,必要时检查血清尿酸或肾功能。

4)过去曾用过足量柔红霉素、表柔比星及本品者不能再用。

5)本品可用于浆膜腔内给药和膀胱灌注,但不能用于鞘内注射。

6)在进行纵隔或胸腔放疗期间禁用本品,以往接受过纵隔放射治疗者,阿霉素的每次用量和总剂量亦应酌减。

7)外渗后可引起局部组织坏死,需确定静脉通畅后才能给药。

【特殊人群】[3]

孕妇及哺乳期妇女禁用;2岁以下幼儿慎用;老年患者慎用。

【制备】[4]

一种制备高纯度阿霉素的方法,该方法包括如下步骤:

1)将预提纯的阿霉素溶液经大孔吸附树脂层析分离,所述大孔吸附树脂层析先 采用酸性的低浓度的有机溶剂水溶液作为预洗液,预洗,再用酸性的高浓度的有机溶剂 水溶液作为洗脱液,洗脱,收集阿霉素组分;

2)将步骤(1)中得到的阿霉素组分用常规方法除去有机溶剂,再经过制备柱层 析分离,所述制备柱层析采用酸性的有机溶剂的水溶液作为流动相,洗脱样品,分段收 集含阿霉素的组分,即可得高纯度的阿霉素溶液;

3)如有必要,将步骤(2)中得到的高纯度阿霉素溶液进行浓缩和析晶制得阿霉 素晶体。

【主要参考资料】

[1] 袁榕. 盐酸多柔比星诱导犬乳腺肿瘤 CHMp, CHMm 细胞凋亡[D]. 华南农业大学, 2016.

[2] 吴诚, 靳浩, 梅兴国. 盐酸多柔比星制剂研究进展[J]. 中国医院药学杂志, 2007, 27(5): 658-661.

[3] 注射用盐酸多柔比星说明书

[4] 李志强;陈华;郑玲辉;卢树毅;严伟;陈峰;王玲萍;白骅.一种制备高纯度阿霉素的方法. CN201210480803.2,申请日2012-11-21