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25812-30-0 / 吉非罗齐的不良反应及如何制备

背景及概述[1][2]

又叫吉非罗齐(Gemfibrozil),化学名2,2-二甲基-5-(2,5-二甲基苯基氧基)-戊酸,吉非罗齐是氯贝丁酸脂类血脂调节药,治疗高脂血症,适用于严重Ⅳ或Ⅴ型高脂 蛋白血症、冠心病、Ⅱb型高脂蛋白血症及其它血脂调节药物治疗无效者。

本品为一种不含氯的安妥明类似物。它能降低极低密度脂蛋白(VLDL)的合成,增加肝外脂蛋白酶的活性,促进VLDL分解而使甘油三酯(TG)减少。本品并可抑制肝脏的甘油三酯酯酶,使α-脂蛋白(HDL)含量增加,其作用比氯贝丁酯强而持久。临床可用于Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂蛋白血症。口服1日120mg,分2次于早、晚餐前30分钟服,剂量可酌情增加剂量。服后不良反应较轻,主要可有胃肠道反应,少数人可出现一过性的氨基转移酶升高,停药后可恢复。

吉非罗齐的不良反应及如何制备

不良反应[2]

1.最常见的不良反应为胃肠道不适,如 消化不良、厌食、恶心、呕吐、饱胀感、胃 部不适等,其它较少见的不良反应还有头 痛、头晕、乏力、皮疹、瘙痒、阳萎等。

2偶有胆石症或肌炎〈肌痛、乏力)。 本品属氯贝丁酸衍生物,有可能引起肌炎、 肌病和横纹肌溶解综合征,导致血肌酸磷酸 激酶升高。发生横纹肌溶解,主要表现为肌 痛合并血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿, 并可导致肾衰,但较罕见。在患有肾病综合 征及其它肾损害而导致血白蛋白减少的患者 或甲状腺机能亢进的患者,发生肌病的危险 性增加。

3.偶有肝功能试验(血氨基转移酶、乳 酸脱氢酶、胆红素、碱性磷酸酶增高)异常,但停药后可恢复正常。

4.偶有轻度贫血及白细胞计数减少,但 长期应用又可稳定,个别有严重贫血、白细胞减少、血小板减少和骨髓抑制。

晶型制备[3-6]

一种晶型Ⅰ的制备方法:取10g加入到50ml乙醇中,加热升温至30℃搅拌,直至溶解,得乙醇溶液;向乙醇溶液中缓慢滴加20ml水(滴加时间为60~90分钟),滴加过程中就 会析出固体,再降温至10℃,搅拌2小时,过滤,得固体,40℃真空干燥7~8小时,得8.1g晶型,收率81%。

一种粉体的制备方法,依次进行以下步骤:

1)、将50g加入到250ml(约225g)乙酸乙酯中,搅拌使溶解,得溶液;

2)、将上述溶液滴加入快速搅拌(800rpm)状态下的3050m l水中,即边滴加边搅拌,1.5小时滴加完;得颗粒悬浮液;

3)、将颗粒悬浮液搅拌(400rpm)半小时后过滤,过滤所得的固体依次进行洗涤(用水洗涤,直至洗涤后所产生的洗涤液的PH值 至5~6,结束洗涤)、在40℃下真空干燥至恒重(约8小时),打粉( 能过200目的滤网),得到休止角为22º的粉体。

一种亚微米级药物粉体的制备方法:称取0.16g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于100ml浓度为0.25mol/L的盐酸水溶液中,待其完全溶解后,倒入反应釜中,以1000rpm的速度进行搅拌。再称取3.0g原料药溶于100ml浓度为0.15mol/L的氢氧化钠水溶中,得到原料药溶液。将所得的原料药溶液快速加入反应釜中,使药物在20℃下进行反应结晶,得到药物颗粒的悬浮液,继续搅拌陈化30min。然后过滤,用去离子水冲洗滤饼。将所得滤饼放入40℃的鼓风 干燥箱中干燥3h以上,得到干燥的药物粉体。用电子扫描电镜进行观察,药物颗粒呈类球型,粒径为1μm~ 5μm。

CN201611092056.X采用溶剂辅助球磨法制备出的共晶,属于药物开发领域。所述方法步骤为取和相应的共晶合成子摩尔比1:0.5~1:2置于球磨罐中,加入0.1~0.3mL不同的辅助溶剂和一个直径12mm的不锈钢研磨球,1300~1800r/min震动条件下球磨20~30min,球磨结束后,试样自然晾干后得到吉非罗齐共晶。共晶的结构通过X-射线粉末衍射(PXRD)、红外光谱(IR)、核磁(1H-NMR)、差示热量扫描法(DSC)和热重(TG)等手段进行了表征。体外的溶出速率实验表明,本发明中的共晶的溶解度相对原药明显提高,分别为原药的10.7和132.48倍。

主要参考资料

[1]袖珍新特药手册

[2]吉非罗齐胶囊说明书

[3][中国发明] CN201810559570.2 吉非罗齐晶型Ⅰ的制备方法

[4]CN201210450313.8吉非罗齐粉体的制备方法

[5]CN200710118478.4一种亚微米级吉非罗齐药物粉体的制备方法

[6]CN201611092056.X吉非罗齐共晶及其制备方法