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26864-56-2 / 五氟利多的制备方法

背景及概述[1][2]

五氟利多(Penfluridol,R16341)是二苯丁哌啶(diphenylbutylpiperidine)类衍生物。.五氟利多为白色或类白色结晶,熔点105-108℃,易溶于氯仿、丙酮、热乙醇,微溶于石油醚、水和稀盐酸。临床上常用于治疗各型精神分裂症,更适用于病情缓解者的维持治疗。五氟利多的特点是作用时间长,服用方便,每周口服一次(约40mg/次/周)对精神分裂症的各型、各病程均有良好的疗效。

五氟利多的制备方法

药理作用[3]

本品为长效抗精神病药。抗精神病作用与其阻断脑内多巴胺受体有关,还可阻断神经系统肾上腺素α受体,抗精神病作用强而持久,亦有镇吐作用,但镇静作用较弱,对心血管功能影响较轻。

适应证[3]

用于治疗各型精神分裂症,更适用于病情缓解者的维持治疗。

用法用量[3]

口服。治疗剂量20~120mg,一周1次。宜从每周10~20mg开始,逐渐增量,每一周或两周增加10~20mg,以减少锥体外系反应。通常治疗量为一周30~60mg,待症状消失用原剂量继续巩固3个月,维持剂量一周10~20mg。

药物相互作用[3]

1.与乙醇或其他中枢神经系统抑制药合用,中枢抑制作用增强。

2.与抗高血压药合用,有增加直立性低血压的危险。

3.与其他抗精神病药合用,有发生锥体外系反应的危险性。

4.与锂盐合用,可引起脑损害、锥体外系反应加重、运动障碍。

5.与三环类抗抑郁药合用时,两药血药浓度升高,毒性增强,同时两者的抗胆碱作用加强。

制备[2]

一种五氟利多的制备方法,包括如下步骤:(1)将丁二酸酐和氟苯经付氏反应,再用酸分解,收集式(2)化合物;(2)然后在溶剂中,经还原剂还原,收集式(3)化合物;(3)再与氟苯经Friedel–Crafts反应,收集式(4)化合物,(4)然后与氯甲酸乙酯反应,生成式(5)化合物,(5)与式(ⅩⅦ)所示化合物反应,水解,收集式(6)化合物,(6)用还原剂还原,再对还原产物进行分解,然后收集五氟利多(Ⅰ);本发明收率高,成本低,反应条件温和,路线短,适合工业生产,三废少且易处理,适用于工业生产。反应通式如下:

具体步骤如下:

(1)3-(4-氟苯甲酰)丙酸(2)(简称丙酸)的制备:在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计的500ml三口反应瓶中,加入17.1g(0.171mol)丁二酸酐,105g(1.09mol)氟苯,搅拌溶解。一次性加入60g(0.306mol)无水三氯化铝,搅拌,于50℃搅拌反应5小时,加入重量浓度为10%的盐酸165ml分解25分钟;水蒸汽蒸馏回收氟苯,搅拌冷却结晶,析出固体产品,过滤,滤饼用300ml水洗三次,抽干,干燥得粗品丙酸(2)32.4g,用体积浓度为50%的乙醇100ml精制,得精品丙酸(2)26.1g,收率78.2%,熔点101-106℃,含量97%;

(2)4-(4-氟苯基)丁内酯(3)(简称丁内酯)的制备:在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、滴液漏斗的500ml三口反应瓶中,加入所述的丙酸(2)15g(0.0765mol)和乙醇100ml,搅拌溶解;于30℃滴加四氢硼钾乙醇溶液(9g四氢硼钾+60ml乙醇+90ml水),滴毕,搅拌反应4小时,室温静置过夜;次晨过滤不溶物,滤液用盐酸调PH至1.5,蒸馏回收乙醇,蒸馏液冷却到室温,用20ml氯仿提取一次。分取氯仿,用5%碳酸钠溶液洗涤,常水洗到中性,分尽水,氯仿用无水硫酸钠干燥。常压蒸除氯仿后得淡黄色油状产品,收率95.5%,含量99%以上。

(3)4,4-双(4-氟苯基)丁酸(4)(简称丁酸)的制备:在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、滴液漏斗的250ml三口反应瓶中,加入76.5g氟苯,搅拌下加入粉状无水三氯化铝12.5g(0.0936mol),滴加丁内酯氟苯溶液[丁内酯14g(0.0778mol)+氟苯14g],15℃下反应3小时。氟苯量共计90.5g(0.94mol),氟苯76.5g(0.8mol);

反应毕,将反应液滴加到150ml重量浓度10%的盐酸中,静置分层。分取氟苯层(上层),水汽蒸流回收氟苯。蒸馏液用氯仿提取(30ml×2)。合并氯仿提取液,用10%氢氧化钠提取(30ml×2),合并碱提取液,用浓盐酸(27ml左右)调PH1-2,再用氯仿提取(30ml×2),氯仿层用水(30ml×2)洗涤,分取氯仿层,用无水硫酸钠干燥。常压蒸馏回收氯仿,真空抽干得淡黄色或橙红色油状产品,收率90.8%,总酸含量95%以上,产品红外光谱837cm-1峰显著大于692-792cm-1

(4)1(或称N-)-[4,4-双(4-氟苯)丁酰基]-4-(3-三氟甲基-4-氯苯)-4-哌啶醇(6)(简称酰胺物)的制备:在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、滴液漏斗的250ml三口反应瓶中,依次加入丁酸(4)17.8g(0.0645mol)、氯仿100ml和三乙氨7.6g,滴加氯甲酸乙酯溶液8.1g(0.0746mol),滴毕,0℃反应1小时;

(5)反应毕,加入哌啶醇(ⅩⅦ)20.9g(0.0748mol),于40℃反应6小时,然后加水分解20~40分钟,静置分层;分取氯仿层(下层),用重量浓度为5%的氢氧化钠溶液洗涤(100ml×3),10%盐酸洗涤(150ml×2),水洗到中性,无水硫酸钠干燥。常压蒸馏回收氯仿,真空抽干,加入260ml混合溶剂[苯和石油醚(60-90℃)],0.5g活性碳,搅拌加热到微回流脱色30分钟。趁热过滤,搅拌冷却结晶。过滤,通风干燥得类白色或浅米色粉状产品,m.p139--144℃,收率84.8%。

(6)五氟利多原料药(Ⅰ)制备:在装有机械搅拌器、冷凝管、温度计、氯化钙干燥管的500ml三口反应瓶中,加入250ml无水乙醚,2.4g(0.0631mol)四氢铝锂,开动搅拌,加入20g(0.0372mol)酰胺物(6),加毕,38℃反应6小时。反应毕,加入4.2ml水分解25分钟,然后加入5.4ml重量浓度为20%的氢氧化钠的溶液分解20分钟,在用14.2ml水分解15分钟;将分解物过滤,滤液(乙醚)用无水碳酸钾干燥。过滤,滤饼用少量乙醚洗涤。将滤液和洗液加入蒸馏瓶中,常压蒸馏回收乙醚,真空抽干,加入100ml混合溶剂[氯仿:石油醚(60-90℃)=1:4,重量比,搅拌加热回流溶解,趁热过滤,滤液在10℃左右静置结晶,待自然析出结晶后冷冻-5℃过夜,过滤,滤饼用所述的混合溶剂洗涤,抽干,于70℃常压通风干燥至恒重,得白色结晶产品五氟利多原料药(Ⅰ)m.p105-107℃,收率81.5%。

主要参考资料

[1] CN201410851258.2一种五氟利多片剂组合物及其制备方法

[2] CN201610564254.5五氟利多的制备方法

[3] 新编临床药物学