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28874-58-0/廿二碳四烯酸的制备

背景及概述[1]

廿二碳四烯酸是一种不饱和脂肪酸,可由花生四烯酸通过五步制备得到。该类不饱和脂肪酸通常来源于鱼油中。

制备[1]

廿二碳四烯酸可由廿二碳四烯酸乙酯水解得到,廿二碳四烯酸乙酯的合成参考下述二十二碳五烯酸乙酯的合成,唯一的不同是将起始物料二十碳五烯酸乙酯替换成花生四烯酸。

廿二碳四烯酸的制备

步骤一、

将100ml干燥的四氢呋喃置于2升反应烧瓶中,并向其中小心加入7.34g氢化铝锂。在用磁力搅拌器搅拌5分钟后,将44.6g(0.135mol)二十碳五烯酸乙酯的干燥的四氢呋喃溶液(210ml)缓慢地滴加到悬浮液中,使得反应不会太强烈。溶液根据需要用冰水冷却。在室温下反应5小时后,将反应烧瓶从外部用冰水冷却至0-5℃,并缓慢滴入乙酸乙酯(约100ml)以消耗残留的未反应的氢化铝锂。随后,在搅拌的同时滴入2N氢氧化钠水溶液(约60ml)以分解反应络合物。当灰色不溶物开始从反应溶液中分离时,滴水停止。用滤纸过滤溶液以除去不溶物。将滤液用2N盐酸水溶液洗涤两次(70ml×2)。随后,将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次,并用饱和盐水洗涤两次,并用无水硫酸镁干燥。通过过滤分离硫酸镁,并在减压下浓缩滤液。然后通过使用约70ml硅胶(C-60NacalaiTesque)和己烷/乙酸乙酯(9:1)溶剂混合物作为洗脱液进行柱(直径4.5cm)纯化。产量为30.4g(产率78.1%)。

步骤二、

将上述醇(30.4g,0.105mol)的干燥吡啶(约70ml)溶液置于装有温度计和氮气供给管的1升反应烧瓶中。在氮气气氛下在1-5℃下用磁力搅拌器搅拌的同时逐渐加入对甲苯磺酸氯化物。添加完成后,将溶液在约1℃搅拌5小时。反应完成后,将反应溶液用约100ml二氯甲烷稀释,用2N盐酸水溶液洗涤四次,然后用无水硫酸镁干燥。由于对甲苯磺酸酯通常是不稳定的,因此在减压下从除去溶剂中得到的残余物直接用于下一步反应中。

步骤三、

将用12.4g(0.093mol)碘化锂的4A分子筛和41.0g(0.093mol)上述对甲苯磺酸酯干燥的丙酮溶液(188ml)放入500ml反应烧瓶中,将冷却管和氮气气球连接,加热并在氮气气氛下用磁力搅拌器搅拌的同时回流4小时。此时必须小心以防剧烈颠簸。冷却后,滤出产生的对甲苯磺酸锂晶体,用己烷从滤液中提取目标物质4次。用饱和盐水洗涤后,将己烷溶液用无水硫酸镁干燥,并将通过减压除去溶剂得到的残余物用硅胶柱纯化。己烷/乙酸乙酯(9:1)混合溶剂用作洗脱液。产量为28.0g(产率为76%)。

步骤四、

在1升的反应烧瓶中计量出60%的纯氢化钠(3.58g),并用己烷洗涤3次,除去覆盖在表面以防潮的油。具体地,在加入约20ml己烷并轻轻搅拌并使混合物静置后,用移液管除去上清液。重复该操作3次。将干燥的二甲基甲酰胺(200ml)和干燥的四氢呋喃(200ml)的溶剂混合物加入氢化钠中。向该溶液中添加包含溶解于上述溶剂混合物(60ml)中的丙二酸二乙酯(14.3g,0.084mol)的溶液,在室温,氮气氛下搅拌20分钟。将如上所述合成的包含碘化物(28g)的溶液滴加到该溶液中,将其溶解在干燥的二甲基甲酰胺(30ml)和干燥的四氢呋喃(30ml)的溶剂混合物中,将该溶液加热6分钟。在70-80℃下反应1小时。冷却后,通过两次己烷萃取(200ml×2)从反应溶液中萃取目标物质,并将溶液用水洗涤3次。用无水硫酸钠干燥后,将该溶液用硅胶柱(硅胶200ml,柱(直径4cm),己烷/乙酸乙酯(98∶2))纯化,得到15.7g丙二酸衍生物。产量为15.7g(产率为51.6%)。

步骤五、

在氮气气氛下,向上述丙二酸酯衍生物(0.92g)的丙酸(20ml)溶液中加入少量的抗氧化剂BHT,回流38小时。可以用最少2ml的丙酸进行相同的反应,但是20ml是理想的。溶液也用二乙醚(20ml)洗涤,并将反应溶液转移到分液漏斗中,加入己烷(80ml)并用水(20ml×3)洗涤以除去残留的丙酸。随后,将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次,并用饱和盐水洗涤两次,然后用无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂,残余物用硅胶柱纯化,得到0.6g最终目的物质二十二碳五烯酸乙酯。产量为9.7g(产率73.9%)。

参考文献

[1]FromPCTInt.Appl.,2015115032,06Aug2015