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289042-12-2 / 6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法

背景及概述[1]

6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是瑞舒伐他汀钙的高级中间体。瑞舒伐他汀钙是由日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选,之后,英国AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内再次开发得到。上市时间:2003年2月,2006年在中国上市。

6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法

制备[1]

6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法

向500ml三口反应瓶中加入70克NMP、35克化合物1和23.8克2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑,再加入3.5克苄基三乙基氯化铵和21.2克碳酸钠,氮气真空置换三次后氮气保护下油浴升温,控温115±5℃,反应约20小时反应完(HPLC分析+点板分析)。取样确认反应完成后将反应液降温到室温,降温后向反应液中加入水140克和乙酸乙酯140克萃取产品,分层后再向水相中加入140克乙酸乙酯将水相再萃取一次,合并有机相并加入水140克洗涤一次,常压浓缩回收乙酸乙酯,浓缩完成后称重61.2克含量73%折纯品44.5g,收率;95%。

6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法

向61.2克化合物2的浓缩液中加入300克乙腈溶解,溶解后将溶液转移到1000毫升的三口瓶中,加入10克磷钼酸,向反应瓶中滴加300克30%双氧水,滴加的过程中同时控制温度在30-40℃,滴完后于室温下搅拌至反应完全(原料+中间体全部转化成产品),HPLC分析约20h完成。反应完成后向反应液中滴加300克10%亚硫酸氢钠水溶液淬灭双氧水,滴加完搅拌检测没有双氧水后开始常压回收乙腈,浓缩到内温达到100℃时停止加热,降温到室温后加入600克乙酸乙酯萃取,分层后有机相再用600克5%NaHCO3水溶液洗涤一次,减压浓缩出乙酸乙酯得固体,向浓缩的固体中加入700克甲苯重结晶,升温至溶清(T~85-90℃),再缓慢降温至室温析晶,过滤出固体,固体用少量甲苯淋洗,60℃烘干得到41.4g化合物3,含量98%,收率;85%。

6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法

向1000ml的三口瓶中加入41克化合物3和35克的化合物4,再向反应瓶中加入400克甲苯,氮气保护下降温,在另外500ml的反应瓶中加入4.8克氢化钠和200克四氢呋喃配置氢化钠的四氢呋喃溶液,原料反应液降温到5度后开始滴加氢化钠溶液,滴加过程中温度不超过10℃,2小时滴加完,滴加完后5-10℃保温反应,8-10小时反应完成,反应完成后将反应液倒入到400克30%的碳酸钾水溶液中淬灭,淬灭完成后分层将有机相用400克5%碳酸氢钠水溶液洗涤一次,分层后将有机相减压浓缩,浓缩完成后加入800克甲醇重结晶,升温到回流溶解再降温到室温,室温搅拌2小时后抽滤,滤饼用甲醇淋洗,60℃真空烘干得到51.8克6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯,HPLC纯度99.6%,含量99.1%,收率;90%。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010909539.4 一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法