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2921-57-5 / 琥珀酸甲泼尼龙的制备

背景[1]

甲泼尼龙由Upjohn药厂于20世纪50年代末研制成功,并以琥珀酸甲泼尼龙盐上市,上市剂型为冻干粉针。琥珀酸甲泼尼龙(Methylprednisolonesuccinate)是一种以甲泼尼龙为前体合成、不含卤素的中效糖皮质激素类药物,是发达国家药典持续收载的药物。琥珀酸甲泼尼龙的化学名称为:11β,17α,21‑三羟基‑6α‑甲基孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮‑21‑琥珀酸酯。结构式如下:

琥珀酸甲泼尼龙的制备

注射用甲泼尼龙琥珀酸钠为琥珀酸甲泼尼龙、碳酸氢钠及磷酸盐缓冲剂等经冷冻干燥制成的无菌制品,具有强大的抗炎、抗过敏、抗休克、免疫抑制等作用。琥珀酸甲泼尼龙为人工合成的糖皮质激素。糖皮质激素扩散透过细胞膜,并与胞浆内特异的受体结合。有抗炎、免疫及抗过敏活性,用于风湿性疾病、胶原疾病、皮肤疾病、过敏症状、眼部疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、水肿状态等的对症治疗,作为免疫抑制剂而治疗肿瘤、休克等。

应用[3]

在临床上用于危重病人的急性期和危重期,以及急救后的维持治疗,广泛应用于:呼吸道疾病、内分泌失调、风湿性疾病、胶原性疾病(复合免疫性疾病)、过敏反应、神经系统疾病、胃肠道疾病、皮肤病、脏器移植后的排异反应等。

制备[2]

方法一:

反应罐中加入6L二甲基亚砜、琥珀酸酐1kg,25℃搅拌溶解,加入三乙胺0.8L,搅拌10分钟;再将1kg甲泼尼龙投入,30℃反应3小时,加10%盐酸水终止反应,水析40L,搅拌30分钟;过滤,水洗,得粗品;粗品用30倍甲醇升温溶解,活性炭脱色,得到琥珀酸甲泼尼龙;收率119%,含量99.3%。

方法二:

步骤一:11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备

向N2保护的反应瓶中加入10.0g11β,17α,21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮,250ml无水乙醇和50ml环己烯,搅拌,再加入0.68g三乙胺和4.0g10%Pd/C,升温至65~70℃。于65~70℃保温反应3h。将反应液过滤除去催化剂Pd/C,滤液减压蒸干,得类白色固体9.4g,收率93.5%,6β-异构体含量94.7%。

步骤二:11β,17α-二羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-乙酸酯的制备

向N2保护的反应瓶中加入9.0g11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮和135ml二氯甲烷,搅拌,再加入3.6g三乙胺和2.93g乙酸酐,加毕于25℃保温反应至结束,将反应体系倒入180ml冰水中,搅拌,静置分液,水相用200ml二氯甲烷萃取两次,合并有机相,再用200ml饱和盐水洗涤三次;有机相减压蒸干,得9.8g浅黄色固体,收率98.0%。

步骤三:11β,17α-二羟基-6β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-乙酸酯的制备

室温下向反应瓶中加入9.5g11β,17α-二羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-乙酸酯和190ml1,4-二氯甲烷,搅拌,再加入5.7gDDQ和27.5gBSTFA,升温至100~105℃,保温反应4小时。将反应体系降温至室温,将反应体系倒入400ml二氯甲烷和400ml1%的NaHSO3溶液中,搅拌,静置分液,水相用400ml二氯甲烷萃取两次,合并有机相,再用300ml饱和盐水洗涤两次;有机相减压蒸干,过柱纯化。洗脱剂:正己烷/乙酸乙酯=3/1;收集较纯的产品洗脱液,减压蒸干得7.2g浅黄色油状物,收率75.4%。

步骤四:11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的制备

向N2保护的反应瓶中加入7.0g11β,17α-二羟基-6β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-乙酸酯、140ml二氯甲烷和280ml甲醇,搅拌,于25℃~30℃下滴加入23.2gK2CO3/140ml水配成的溶液,滴毕于25℃~30℃保温反应1小时。将反应液倒入700ml饱和盐水和1120ml二氯甲烷中,搅拌,静置分液,水相用700ml二氯甲烷萃取两次,合并有机相,再用800ml饱和盐水洗涤两次;有机相减压蒸干,得6.2g浅黄色固体,收率98.4%。

步骤五:琥珀酸甲泼尼龙的制备

向N2保护的反应瓶中加入6.0g11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮(式VI)和120mlDMF,搅拌,再加入1.9g三乙胺和4.8g丁二酸酐,于15~20℃保温反应1.5h。将反应液倒入600ml冰水中,搅拌,再用900ml二氯甲烷萃取两次,合并有机相,用700ml饱和盐水洗涤两次;有机相减压蒸干,过制备柱纯化,收集较纯的洗脱液,减压蒸干,得类白色固体琥珀酸甲泼尼龙4.3g,收率56.6%。

主要参考资料

[1]高岚, 金丽娜, 叶虹, 靳翔, & 熊素彬. (2014). 琥珀酸甲泼尼龙聚合物胶束包封率的测定. 广东药科大学学报, 30(1), 15-18.

[2] 马伟平, 徐全华, 陈青连, & 王春华. (2015). 甲泼尼龙琥珀酸钠冻干制剂的稳定性研究. 文摘版:医药卫生.

[3] 孟海燕. (2011). 甲泼尼龙琥珀酸钠治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期35例临床分析. 中国药物与临床, 11(5), 568-569.