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29216-28-2 / 甲喹吩嗪的生产方法

背景及概述[1]

甲喹吩嗪又叫美喹他嗪,为选择性H1受体拮抗剂,是无中枢镇静和抗胆碱能作用的长效抗组胺药,对外周H1受体有选择性拮抗作用,能抑制肥大细胞脱颗粒,调节迷走神经紧张性,从而阻止慢性过敏症状的发展。本品尚有轻度抗胆碱能作用。本品口服吸收快,6h达峰值,t1/2为18h。口服后38h从体内清除,不易通过血-脑脊液屏障。体内分布广,血管渗透性高。肝内代谢,经胆汁排出体外。临床用于常年性及季节性过敏性皮炎、急慢性荨麻疹、过敏性结膜炎、虫咬性水肿、哮喘、各种皮肤瘙痒、湿疹等。

注意与禁忌[1]

可有轻度口干、嗜睡、疲倦、胃肠不适、视物模糊。对本品过敏者禁用。青光眼和前列腺肥大者慎用。

不良反应[1]

偶有困倦、乏力、头痛、口干、胃肠不适、视力模糊、便秘、SGOT和SGPT升高、血小板减少等。

药物相互作用[1]

甲喹吩嗪不能与单 胺氧化酶抑制剂同用。与中枢抑制药(如中枢镇静药和镇静 药)合用,可使中枢抑制作用加 强。

制备[2]

甲喹吩嗪的生产方法

(1)先向合成罐内充氮气20-30分钟,同时,用真空将126.8kg二乙二醇二甲醚抽入清洁干燥的贮罐中待用。充氮气后,打开合成罐加料口,投入Cl-吩噻嗪45kg和叔丁醇钾18.5kg,盖好加料口。从贮罐中快速加入二乙二醇二甲醚126.8kg。加完后,开启搅拌,使物料自然放热升温,在不加热的情况下,物料自然放热升温可达到55-65℃。当温度达到55-65℃时。保持在55-65℃保温2小时。保温毕,加热到70℃,保温1小时后,取样检测(HPLC),判定反应终点(MQT2≤0.2%)。反应完全后,加饮用水135kg,加热升温,当内温达到90-92℃时,回流保温30分钟。保温毕,开始降温,内温降到30℃时,通入冷冻。当温度降到20℃时,补加饮用水65kg。继续降温至5℃时,搅拌30分钟。准备过滤。

将冷冻好的物料泄入离心机过滤,全速离心脱干母液后,用24kg甲醇、30kg饮用水混合液洗涤物料。全速离心脱干后出料得到中间体E-吩噻嗪湿品43.6kg。进行干燥后,得E-吩噻嗪38.4kg,收率95.2%,纯度98.50%。

(2)向合成罐中充氮气20分钟,用干燥清洁的隔膜泵将三氟乙酸64.2kg打入合成罐中,并用19kg甲苯清洗隔膜泵和相关管道。打开加料口,加入三乙基硅烷15.8kg。盖好加料口,开启搅拌准备冷冻降温。当内温降到0-10℃时,将36kg E-吩噻嗪分10次加入合成罐中,每次间隔30分钟,每次加料时控制温度5-18℃。加料毕,内温保持在8-12℃,保温30分钟。保温毕,加热升温至28-32℃之间,保温2小时,保温毕,取样检测(HPLC),MQT3≤0.3%时反应完全。反应完全后,在萃取罐中加入饮用水550kg,开启搅拌分多次把59.7kg碳酸钠加入,待碳酸钠完全溶解。加入异丙醚130kg和乙酸乙酯129kg,硅藻土7.2kg。开始降温。当温度降到20℃时。用真空将合成罐中反应好的物料抽到萃取罐中,抽完物料后,用乙酸乙酯32kg冲洗合成罐罐壁,洗完后,一并吸入萃取罐中。将内温维持在20-30℃之间,搅拌30分钟,静止30分钟。测下层水层PH值大于等于8.0合格后,开始过滤硅藻土,液体入清洁的贮罐待用,固体弃去待处理(过滤时要注意贮罐的液位,以防冲料)。过滤硅藻土毕,将物料用干净的隔膜泵打入萃取罐中,搅拌30分钟,静止30分钟,分料。下层水相入反应罐中。上层有机层留在萃取罐中待用。分料毕,往反应罐中加入异丙醚13kg,乙酸乙酯19kg搅拌30分钟,静止60分钟。分料,下层水相装入PE桶中,待处理。有机相加入萃取罐中。开启搅拌,加入预先用455kg饮用水和53.8kg 30%盐酸配制的稀盐酸。加酸毕,开始冷冻降温结晶。当温度降到5-10℃时,准备离心过滤。每车放料于离心机转鼓的2/3,全速离心至脱干,出料,得美喹他嗪粗品40.6kg。

开启反应罐的真空,将247.5kg饮用水抽入反应罐中,加入本批量的美喹他嗪的粗品。加热升温至40-45℃,保温30分钟,待物料完全溶解澄清后加入19.2kg 30%的盐酸,搅拌降温,内温降到25℃时,搅拌保温30分钟,准备过滤。当物料温度降到25℃以下,打开反应罐的底阀,把物料泄到离心机中离心过滤。每车放料到离心机转鼓的2/3,慢慢的开启离心机,待物料甩平后,全速离心至脱干,出料得39.9kg。

(3)用真空将114kg甲醇吸入反应罐中,打开加料口,加入美喹他嗪的盐酸盐,加入活性炭5.2kg。加完后,盖好加料口,缓慢加热,当内温到达40-45℃时,物料完全溶解,保温1小时。降温至30-35℃,过滤活性炭,滤液滤干后,用26kg甲醇冲洗反应罐罐壁及相关管道和淋洗滤饼。甩干滤液。滤液入贮罐储存待用,固体装PE袋待处理。过滤毕,将贮罐中滤液转料入反应罐中加水22.5kg,加热升温至45℃后,加入22%氨水22kg。加毕测PH值为9,合格后降温。当内温降到30℃时,快速加入饮用水360kg。加完后,搅拌20分钟,准备离心过滤。打开反应罐的底阀,将物料泄至离心机中离心过滤。全速离心脱干出料。过滤毕,在反应罐中加入112.5kg饮用水,开启搅拌,加入刚才过滤出来的物料。搅拌30分钟后,准备离心过滤。打开反应罐的底阀把物料泄到离心机中离心过滤。每车放料到离心机转鼓的2/3,全速离心脱干,出料38.4kg。

在反应罐中加入285kg甲醇,开启搅拌,加入美喹他嗪粗品,缓慢加热。当内温达到60℃时,保温20分钟,待物料完全溶解后,开始压滤。用小于0.05Mpa的压缩空气,将物料经过过滤器压入结晶罐中。物料压毕,用20kg甲醇冲洗反应罐和相关管道,一起压入结晶罐中。进料毕,开启结晶罐的搅拌,加入56kg纯化水。开始降温结晶。当内温降到5℃以下,搅拌60分钟准备过滤。将冷冻好的物料泄到离心机中离心过滤,每车用质量比为1:1的甲醇和纯化水混合溶液(共计30kg)淋洗滤饼,全速离心脱干,出料36.8kg。干燥后得34.5kg,总收率85%,纯度99.82%。

参考文献

[1] 新全实用药物手册

[2] [中国发明] CN201910457487.9 一种工业化生产美喹他嗪的方法