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2979-19-3/3,3-二甲基环己酮的制备

背景及概述[1]

venetoclax是(AbbVie)与罗氏(Roche)合作开发的一款抗癌药,2016年4月11日该药物在FDA获批。而3,3-二甲基环己酮是合成venetoclax的重要原料。

制备[1-2]

报道一、

制备化合物1和3

3,3-二甲基环己酮的制备

将10.0g化合物2,加入100mL异丙醇,0.5g5%Pd/C。在65℃,2MPa氢气压力下反应48小时。过滤除去Pd/C,反应液浓缩后得到化合物1和化合物3的混合物(GC上比例约为17:1),不分离直接进行后续反应。

制备化合物1

3,3-二甲基环己酮的制备

将上述得到的混合物,加入100mL二氯甲烷和100mL水。加入14.7g溴化钠,9g碳酸氢钠。搅拌降温至0~10℃,加入0.2gTEMPO,滴加101g5%次氯酸钠水溶液反应。通过GC检测化合物3完全转化为化合物1。分液水洗后浓缩得到化合物1粗品,GC纯度高达95%。蒸馏后得到化合物1(3,3-二甲基环己酮)。

报道二、

在温度170-200℃、压力为1-1.4个大气压下、PH5-6作用下,将原料环己酮通过二次甲基化后生成3,3-二甲基环己酮。此粗品的纯度可以满足一般的反应需求,可直接投入反应中。

应用[3]

3,3-二甲基环己酮可用于制备venetoclax关键中间体2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯。步骤如下:

第一步:4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯的合成

在反应瓶内,将3,3-二甲基环己酮100g(0.79mol)溶于500mL四氢呋喃中,冷却到-20℃至-30℃,滴加1mol/LLDA(二异丙基氨基锂)四氢呋喃溶液870mL(0.87mol),升温到0℃,搅拌1小时,降温到-20℃,滴加碳酸二甲酯93g(1.03mol),升到0℃,反应2小时,TLC监控反应完全后,加入1M稀盐酸调PH=6-7,分液,水相乙酸乙酯萃取两次,合并有机相,硫酸钠干燥,减压浓缩,得到4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯134.3g,收率92%。1HNMR(400MHz,CDCl3):3.74(s,3H),3.73(m,3H),2.24(m,2H),2.04(s,2H),1.37(t,J=6.4Hz,2H),0.94(s,6H).

第二步:2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-羧酸甲酯的合成

在反应瓶内,依次加入对甲苯磺酰肼114g(0.62mol)、4,4-二甲基-2-环己酮甲酸甲酯100g(0.59mol)、对氯溴苯124g(0.65mol)、叔丁醇钠85g(0.88mol)、醋酸钯1.32g(5.9mmol)和二氧六环3.5L,室温搅拌20分钟,随后升温至110℃反应20小时,TLC显示反应完全,加入2L水,3L乙酸乙酯,分液,有机相用饱和食盐水洗,硫酸钠干燥,浓缩得到粗品140g,加入500mL甲醇重结晶得到产品131g,HPLC:99.3%,收率80%。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.31(m,2H),7.05(d,2H),3.51(s,3H),2.51-2.43(m,2H),2.14(t,2H),1.50(t,2H),1.06(s,6H);与文献核磁数据一致。

参考文献

[1][中国发明]CN201711207488.5一种3,3-二甲基环己酮的合成方法

[2][中国发明]CN201410793589.5医药原料3,3-二甲基环己酮的合成方法

[3][中国发明]CN201810058895.2一种维奈托克关键中间体的制备方法