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302-23-8 / 17α-羟基黄体酮的合成方法

背景技术

17 α -羟基黄体酮(C21H3003)是在合成糖皮质激素和性类固醇过程中产生的一种C-21内源性孕激素,可以在17 α -羟化酶作用下由孕酮转化,或者在3 β -羟类固醇脱氢酶(3 β -HSD)作用下由17 α -羟孕烯醇酮转化,主要产生于肾上腺皮质,部分产生于性腺。

目前,17 α-羟基黄体酮主要是以薯蓣皂素、剑麻皂素和番麻皂素为原料,经开环、乙酰化、氧化、水解、环氧化、氧化、加成、催化氢化等反应来制备。这种制备方法存在环境污染严重、合成步骤繁琐、反应过程危险、产率低等缺点。而且,随着薯蓣资源日渐枯竭,甾体药物工业不得不寻求新原料。

现在,已经可以通过微生物降解胆固醇和植物留醇,成功合成4-雄烯-二酮,促进以4-雄烯-二酮为起始原料合成17 α -羟基黄体酮。首先是在4-雄烯-二酮的17位羰基进行加成,获得氰醇产物,进一步用丙二醇对3位羰基进行保护,随后利用金属试剂对腈基进行加成,最后经酸性水解获得目标产物17α -羟基黄体酮。其反应式如下:

17α-羟基黄体酮的合成方法

另外,文献 Journal of Organic Chemistry 1992, 57:961-965 公开了一种制备17 α -羟基黄体酮的方法,在其关键步骤金属试剂对17位腈基进行加成时,使用了价格昂贵且不稳定的甲基锂,同时,以低沸点的乙醚做溶剂,经盐酸水解得到最终产物。由于甲基锂价格昂贵,且非常不稳定,限制了进一步的工业化生产,低沸点溶剂乙醚同样造成了工业化生产的危险性,特别是甲基锂对腈基加成的过程中会发生较为明显的构型翻转,具体见下式:

17α-羟基黄体酮的合成方法

其中,化合物(5)是加成过程中构型翻转产物,限制了在工业化生产中的应用。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种17 α -羟基黄体酮的合成方法,它可以减少环境污染,提高产率。

为解决上述技术问题,本发明17 α-羟基黄体酮的合成方法的技术解决方案为: 以4-雄烯-二酮为起始原料,经丙酮氰醇氰基化,用原甲酸三乙酯和乙醇保护3位羰基,用乙烯基丁醚保护17位羟基,经格氏反应后,水解,生成17 α-羟基黄体酮。

具体包括以下步骤:

第一步,向混合有4-雄烯-二酮、甲醇的弱碱性溶液中加入丙酮氰醇,利用丙酮氰醇对4-雄烯-二酮(I)的羰基进行氰基化,生成化合物17 α -羟基-17 β -氰基雄留~4~烯-3-酮(II);

17α-羟基黄体酮的合成方法

所述弱碱性溶液为碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠溶液。

第二步,用原甲酸三乙酯和乙醇保护上述化合物(II)中的羰基,生成化合物(III);

17α-羟基黄体酮的合成方法

生成化合物(III)的过程中,先在25±5°C反应,再慢慢升温到35±5°C恒温。

第三步,用乙烯基丁醚保护上述化合物(III)中的羟基,然后用甲基氯化镁对化合物(III)进行甲基化格氏反应,最后水解得到目标产物17 α -羟基黄体酮(IV);

17α-羟基黄体酮的合成方法

对化合物(III)进行甲基化格氏反应时,反应温度为80±5°C,时间15小时。

对化合物(III)进行水解的温度为40±5°C,水解时间为2小时以上。

本发明可以达到的技术效果是:

本发明能够减少副产物的产生,简化纯化过程,大大提高产品质量和收率。

本发明能够降低成本,减少环境污染,并且缩短反应时间,简化工业生产后处理过程,大大节省生产时间和成本,提高产能,便于工业化实施。

本发明与传统工艺相比,具有原料成本低、方法简便、收率高、选择性好、反应条件温和、污染小,能够适用于工业化生产的特点,方法稳定,容易实现。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

本发明17 α -羟基黄体酮的合成方法,以易得、价格低廉的4-雄烯_ 二酮为起始原料,经液体试剂丙酮氰醇氰基化,用原甲酸三乙酯和乙醇保护3位羰基,用乙烯基丁醚保护17位羟基,经格氏反应后,水解,生成用于合成安宫黄体酮、泼尼松龙、地塞米松等甾体激素药物的重要原料和关键中间体的17 α -羟基黄体酮;具体包括以下步骤:

第一步,氰基化:向4-雄烯-二酮、甲醇的弱碱性混合溶液(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠)中加入丙酮氰醇,利用丙酮氰醇对4-雄烯-二酮(I)的羰基进行氰基化,生成化合物17 α-羟基-17 β-氰基雄甾-4-烯-3-酮(II);

17α-羟基黄体酮的合成方法

第二步,用原甲酸三乙酯和乙醇保护上述化合物(II)中的羰基,生成化合物(III);

17α-羟基黄体酮的合成方法

生成化合物(III)的过程中,先在25±5°C反应,再慢慢升温到35±5°C,恒温;

对于化合物(II)中3位羰基的保护,现有技术一般是用乙二醇,然而由于五元环的张力较大,难以形成,需要酸催化下长时间高温蒸煮,导致部分原料被碳化;本发明采用原甲酸三乙酯和乙醇保护3位羰基,在低温反应经酸催化就可以快速实现。

第三步,用乙烯基丁醚保护上述化合物(III)中的羟基,然后用甲基氯化镁对化合物(III)进行甲基化格氏反应,最后水解得到目标产物17 α -羟基黄体酮(IV);

17α-羟基黄体酮的合成方法

对化合物(III)进行甲基化时,采用甲基氯化镁作为格氏试剂,以THF (四氢呋喃)为溶剂,反应温度为80±5°C,时间15小时;

对化合物(III)进行水解的温度为40±5°C,水解时间为2小时以上。

对于化合物(III)中17 α-羟基的保护,本发明采用乙烯基丁醚取代乙烯基乙醚,这是由于乙烯基乙醚的沸点低,不利于安全生产,而乙烯基丁醚的沸点、价格适中。

甲基化反应一般选用甲基锂,在室温均可快速反应,收率较高,选择性好;但是,甲基锂非常活泼,很难进行工业化生产,相对于金属镁来说价格更昂贵;尽管反应条件要求更高,为了在工业化生产中降低成本,本发明选用甲基氯化镁替代甲基锂进行甲基化反应;同时为了加快甲基化反应,以THF为溶剂,选择合适的温度进行反应。