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327-57-1 / L-正亮氨酸的制备

背景及概述[1]

非天然氨基酸是众多药物尤其是近10年来新药的核心中间体。众所周知,早期头孢类药物广泛使用非天然氨基酸D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸作为核心中间体。近20年来,越来越多的药物广泛使用非天然氨酸作为药物的核心中间体,如左乙拉西坦使用L-2-氨基丁酸,培哚普利使用L-正缬氨酸,达泊西汀使用L-3-苯丙氨酸,依那普利、贝那普利、群多普利使用L-高苯丙氨酸,正在三期临床的诺华的超级降压药物LCZ696使用L-2-(4-联苯)基丙氨酸。

非天然氨基酸如L-正亮氨酸的生产工艺主要有不对称合成法、化学拆分法和生物酶催化法,其中不对称合成法由于手性催化剂和手性辅助试剂比较昂贵,目前尚不能够广泛用于工业化生产;化学拆分法因为原料消耗大,污染大,手性含量低,逐渐不符合目前清洁生产的要求;生物酶催化法具有立体选择性高、反应条件温和、手性含量高、产品系列化、污染少等优点,是以后非天然氨基酸工业生产技术的发展方向。

L-正亮氨酸的制备

制备[1]

L-正亮氨酸制备如下:取L-氨基酰化酶菌体20g(菌体酶比活力120umol/g.min),酰化消旋酶菌体20g(菌体酶比活力210umol/g.min),加入100G水中混合,保温到40度均匀;取聚乙烯醇20克,明胶1克,加入水100克,混合加热至80度溶解,降温至60度;以上混合菌体和固定化材料,迅速混合均匀,用注射器抽取然后再滴落到5%戊二醛的0.02mo1/LpH8.0硼酸溶液中,得到颗粒状固定化细胞,过滤,加入5%多乙烯多胺溶液中交联2小时,过滤,得到颗粒固定化细胞250克,经过测定,固定化细胞的比活力为(菌体酶比活力6.5umol/g.min),用于生物催化。

在1L蒸馏水中加入乙酰化-DL-丙氨酸27克,配成0.2M溶度溶液,用片碱调整PH=7.5,加入上述混合湿菌体50克转化,37度,15小时后测定,乙酰化-DL-丙氨酸小于0.001%,几乎全部转换为L-丙氨酸,经过纯化处理,得到L-丙氨酸17克。以DL-乙酰-亮氨酸,DL-乙酰-缬氨酸,DL-乙酰苯丙氨酸,DL-乙酰正亮氨酸为原料,分别得到L-亮氨酸,L-缬氨酸,L-苯丙氨酸,L-正亮氨酸。

主要参考资料

[1] CN201510977397.4用于工业化生产手性非天然氨基酸的双酶制备法