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32981-86-5 / 10-脱乙酰基巴卡丁III

【背景及概述】[1][2]

紫衫醇是一种从红豆杉枝叶中提取的有效的抗癌药物,但其在红豆杉中含 量仅有0.01%,且红豆杉属于国家一级保护珍稀植物,自然资源有限,通过其他 原料来合成紫杉醇成为热门话题。通过半合成得到紫杉醇的原料之一是10-脱乙 酰基巴卡丁III,已有专利证明通过10-脱乙酰基巴卡丁III半合成方式来得到紫 杉醇是可行的。红豆杉中含有一定量的三尖杉宁碱,在常规提取工艺中被当做 废料丢弃,既增加了紫杉醇的成本,也不环保。

10-脱乙酰基巴卡丁III分子式为C29H36O10。分子量44.59000。如果吸入10-脱乙酰基巴卡丁III,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。对保护施救者的忠告如下:将患者转移到安全的场所,咨询医生,如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露,小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中,用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收,并转移至安全场所,禁止冲入下水道;若大量泄漏,构筑围堤或挖坑收容,封闭排水管道,用泡沫覆盖,抑制蒸发,用防爆泵转移至槽车或专用收集器内,回收或运至废物处理场所处置。

【合成】[1]

一种三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁III的方法,利用三尖杉宁碱和10-脱乙酰基巴卡丁III主体结构相同的特点,通过三尖杉宁碱制备10-脱乙酰基巴卡丁III。本发明的三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁III的方法,包括以下步骤:将三尖杉宁碱原料、碱和溶剂混合后在温度为-10~90℃下搅拌反应 0.5~48小时,得到10-脱乙酰基巴卡丁III溶液;进一步,对10-脱乙酰基巴卡丁III溶液经萃取和中和反应后得到10-脱乙酰基巴卡丁III粗品;

【应用】[3]

10-脱乙酰基巴卡丁III主要用于合成紫杉醇,10-脱乙酰基巴卡丁III中含有4个游离的羟基,早期研究表明,这4个羟基的反应活性顺序为7-OH>10-OH>13-OH>1-OH。如何选择性地保 护7-OH,10-OH,使侧链选择性地与10-脱乙酰基巴卡丁III中13-OH偶联,是半合成步骤1及2的关键。如:多烯紫杉醇的合成路线主要由保护、缩合、水解三个步骤组成:

1)保护步骤:10-脱乙酰基巴卡丁III式2(10-DeacetylbaccatinIII)在 有机碱条件下和氯甲酸-(2,2,2-三氯)乙酯(ClCOOCH2CCl3)反应得到7,10- 二(三氯乙氧基羰基)-10-脱乙酰基巴卡丁III式3〔7,10-di(2,2,2-trichloroethyloxycarbonyl10-DeacetylbaccatinII〕, 从而保护了10-脱乙酰基巴卡丁III的7-位和10-位的羟基;

2)缩合步骤:然后在强碱环境下,中间体式3在13位上和光旋侧链式4 〔(3R,4S)-tert-butyl3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate〕缩合得到中间体式5;

3)水解步骤:将中间体式5在酸性条件下水解脱去7-位和10-位保护基团 以及13-位侧链上的乙氧乙氧基团即可得到目标产物多烯紫杉醇。

10-脱乙酰基巴卡丁III

10-脱乙酰基巴卡丁III

【主要参考资料】

[1] 潘先文;潘敬坤;夏涛;刘利.三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡丁III的方法. CN201610120996.9,申请日2016-03-03

[2] 张爱平;张伟中;赵宏武;蔡志香;高卅. 一种多烯紫杉醇的合成方法. CN200610116735.6,申请日2006-09-29