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338-95-4/异氟泼尼松的制备

背景及概述[1]

异氟泼尼松,9a-氟-11b,16a,17a,21-四羟基-1,4-孕烯-3,20-二酮(9-α-fluoro-11β,16-α,17α,21-tetrahydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione),CAS登记号:124-94-7,是一种肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药,抗炎作用较氢化可的松、泼尼松均强,水钠潴留作用则较轻微,口服易吸收,适用于类风湿性关节炎、其它结缔组织疾病、支气管哮喘、过敏性皮炎、神经性皮炎、湿疹等,尤适用于对皮质激素禁忌的伴有高血压或浮肿的关节炎患者。

药理作用[2]

本品作用较氢化可的松、泼尼松均强。水钠潴留作用则较轻微,几乎不产生水肿,副作用比泼尼松小。患者体态改变、毛发增多和体重增加不良反应低。对患者肝、肾功能无影响。不引起血压升高。

适应证[2]

应用其较强的免疫抑制作用,治疗各种变态反应性炎症、各种自身免疫性疾病。由于它的主要药理作用与醋酸泼尼松(强的松)相同,因此其适应证和强的松的基本相同,主要包括:①系统性红斑狼疮等结缔组织病。②肾病综合征等免疫性肾脏疾病。③特发性血小板减少性紫癜等免疫性病。④醋酸泼尼松所适用的其他疾病。

用法用量[2]

口服。初始剂量为每天4~48mg,具体用量可根据病种和病情确定。最好于每天早晨8~9时将全天剂量一次服用,以最大限度地减少对患者下丘脑-垂体-肾上腺轴的干扰,病情控制后应逐渐缓慢减量。部分患者需长期用维持剂量,每日为4~8mg。

不良反应[2]

除一般不引起浮肿、满月脸及高血压外,其他参见于氢化可的松。

禁忌[2]

1.各种细菌性感染及全身性真菌感染者禁用。

2.对本品及肾上腺皮质激素类药过敏者禁用。

注意事项[2]

1.因服用此药会使免疫系统受到抑制,故病人比健康人更易感染,应予以特别注意。

2.下列情况应慎用:心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、憩室炎、情绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、眼单纯性疱疹、高脂蛋白血症、高血压、甲状腺功能减低、重症肌无力、骨质疏松、胃溃疡、胃炎、食管炎、肾功能损害或结石、结核病、凝血酶原过少。

3.妊娠、哺乳期妇女慎用。FDA对本药的妊娠安全性分级为C级,如妊娠早期为D级。

4.儿童长期使用可抑制生长和发育,应慎用。

5.定期检测血压、体重、血糖、尿糖、血清电解质、大便潜血,并进行眼科检查。

6.长期大剂量应用时,需定期检查双侧髋关节。

7.对不能排除感染(包括结核感染者)者,应合并使用有效的抗感染药物。

8.长期大剂量用药后撤药前应进行下丘脑-垂体-肾上腺轴受抑制的检查。

规格[2]

片剂:1mg;2mg;4mg。

制备[3]

异氟泼尼松的制备如下:

异氟泼尼松的制备

1)环氧反应:9,11‑环氧‑17α‑羟基‑1,4‑二烯‑孕甾‑3,20‑二酮

在反应瓶中加入10g的17α‑羟基‑1,4,9‑三烯‑孕甾‑3,20‑二酮(CN1896090),50ml的丙酮,搅拌,降温到0℃,在30分钟内加入二溴氰基乙酰胺6.5g,保持在5‑10℃下反应1.5小时,加入10%碳酸钠水溶液中和到PH=6.5,控制温度在5±2℃,于1小时内加入10%氢氧化钠水溶液10ml,控温5±2℃下反应2小时,醋酸中和到PH=7,减压浓缩至没有丙酮味,稀释到冰水中,过滤,干燥,得到10.5g环氧物(9)。

2)开环反应:9α‑氟‑11β,17α‑二羟基‑1,4‑二烯‑孕甾‑3,20‑二酮

反用瓶中加入10.5g环氧物(9),60ml四氢呋喃,搅拌,降温到‑5℃,加入30ml47%氟化氢水溶液,保持在‑5~0℃反应1小时,稀释于冰水中,使用氨水调节至PH=7,过滤,干燥,得到10.3g的开环物(10)。

3)上碘反应:9α‑氟‑21‑双碘‑11β,17α‑二羟基‑1,4‑二烯‑孕甾‑3,20‑二酮;

反应瓶中加入甲醇50ml和四氢呋喃30ml,氧化钙6g,另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液无水氯化钙8.3g,溶清后取出1/4,加入反应瓶中,余者溶解碘粒14.5g,反应瓶中加入10.3g的开环物(10),充氮气,控温于0±5℃,滴加碘溶液,约3小时滴完,再反应1小时后,将反应液稀释于600ml的2%氯化铵水溶液中稀释,搅拌1小时,静置1小时,过滤,水洗至中性,得到湿品碘化物(11),本品不稳定,无需干燥,放置时间不宜过长,待用。

4)置换反应:9α‑氟‑11β,17α,21‑三羟基‑1,4‑二烯‑孕甾‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯

反应瓶中加入DMF50ml,醋酸1ml,醋酸钠1.5g,加入碘化物(11),室搅拌1小时后升温至35℃再搅拌1小时,之后再升至60±2℃搅拌2小时,降至室温,稀释于500ml饱和氯化钠水中稀释,以50ml氯仿提取产物三次,合并有机相,水洗至中性后,浓缩,小体积时冲入乙酯,析出固体,0±2℃静置2小时,过滤,少量乙酯洗涤物料,干燥,得10.1g的异氟泼尼松醋酸酯。

5)水解反应:9α‑氟‑11β,17α,21‑三羟基‑1,4‑二烯‑孕甾‑3,20‑二酮

反应瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷,加入10.1g的异氟泼尼松醋酸酯,通氮气,降温到0℃,于1小时内滴入20ml2%NaOH/甲醇溶液,保持温度0‑5℃,反应2小时,加入适量醋酸中和至PH=7,减压浓缩,丙酮中重结晶,得到8.8g异氟泼尼松,MP:225‑265℃。

参考文献

[1]CN201610768236.9一种曲安西龙的制备方法

[2]新编临床药物学

[3]CN200710061258.2泼尼松龙及其衍生物的制备