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361442-04-8 / 沙格列汀说明书

背景及概述[1][2]

沙格列汀ONGLYZATM(saxagliptin沙格列汀片)是一种高效二肽基肽酶-4 (DipeptidylPeptidase4,DPP-4)抑制剂,通过选择性抑制DPP-4,可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likePeptide-1,GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽水平,从而调节血糖。沙格列汀原研制剂生产厂家为百时美施贵宝,国家食品药品监督管理总局(CFDA)2011年批准该药进口用于降糖治疗。

沙格列汀说明书

制剂[1]

一、胶囊

沙格列汀片为小剂量规格药物(2.5mg、5mg),对湿、热不稳定。试验表明, 原料药在高剪切力作用下(如压片、干法制粒)或湿热处理下(如常规湿法制粒)会向环合结构转变,形成环脒,这将导致药物质量下降。为提高药物稳定性,原研公司发明包衣技术制备本品种,其特点是将沙格列汀涂布于含有隔离衣的空白片芯上形成含药层,并且再给予第三层隔离衣包裹。用该种方法制备的片剂,环脒增长速率能得到有效的控制。该剂型及制备方法在中国已申请专利并获得授权(CN1988891A、CN1988891B、CN102895208A、CN102895208B)。虽然该方法可以提供稳定、质量可靠的片芯,但不可避免地增加了工艺步骤,延长了操作时间。

CN201510618511.4提供一种沙格列汀胶囊的制备方法,包括以下步骤:

(1)将沙格列汀溶解在盐酸溶液中,并调节pH;

(2)在匀速搅拌的湿法制粒机内加入赋形剂,调节雾化压力,将沙格列汀盐酸溶液匀速喷洒于赋形剂上,喷洒完毕后,将得到的软材过筛,得到含药颗粒;

(3)将含药颗粒恒温干燥,并与填充剂、润滑剂混合,得到胶囊物料;

(4)将所述物料填充于胶囊中,得到沙格列汀胶囊产品。

采用上述沙格列汀胶囊及其制备方法,本方法具有以下优点:试验研究发现,沙格列汀的稳定性与制剂的微观水分、药物晶型有密切关系。药物在酸性溶液中干燥后会以盐酸盐形式存在,该盐酸盐形式的稳定性较沙格列汀-水合物提高,如果此时控制赋型载体的水分就可获得稳定性理想的制剂,这也是原研制剂的控制策略。与已有公开技术的三层包衣技术相比,本方法制备更为快捷,原料药收率更高,制备环节控制策略减少,易于生产,本方法获得的沙格列汀胶囊剂,在加速及长期稳定性试验下有关物质增长速率与原研类似,稳定性优良。

二、片剂

目前市售的沙格列汀片剂包括沙格列汀片(安立泽)等,然而其存在溶出度不高, 稳定性不足的缺点。发明内容为解决上述问题,CN201611124659.3提供了一种沙格列汀片剂及其制备方法。包括以下组分的原料制备而成:有效成分沙格列汀5重量份、崩解剂10-30重量份、填充剂200-450重量份、粘合剂1-5重量份、助流剂3-5重量份、润滑剂3-5重量份。包括以下步骤:1)将沙格列汀、填充剂及1/2配方量的崩解剂充分混合;2)向步骤1)所得混合物料中加入所述粘合剂的溶液进行制粒,干燥;3)进一步加入剩余配方量的崩解剂以及所述助流剂和润滑剂,混合以形成混合物;4)压片;5)用欧巴代包衣,制得所述沙格列汀片剂。

本方法具有以下优点和积极效果:1、本方法片剂制备步骤简单,采用湿法制粒,对设备辅料要求较低,降低了成本。2、本发明片剂溶出度好,稳定性好,在高温高湿条件下仍然能够保持稳定。

药理毒理[2]

沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂,可降低肠促胰岛激素的失活速率,增高其血液浓度,从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后,从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素浓度升高,如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP),促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素,而DPP4会使其失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素,从而抑制肝脏葡萄糖产生。2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降,但GLP-1的肠促胰岛效应依然存在。

临床应用和适应症[2]

单药治疗:可作为单药治疗,在饮食和运动基础上改善血糖控制。联合治疗:当单独使用盐酸二甲双胍血糖控制不佳时,可与盐酸二甲双胍联合使用,在饮食和运动基础上改善血糖控制。重要的使用限制:由于对于1型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒的有效性尚未确定,故安立泽不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。

用法用量[2]

口服,推荐剂量5mg每日1次,服药时间不受进餐影响。

不良反应[2]

1、低血糖。

2、过敏反应。

药物相互作用[2]

CYP3A4/5 酶诱导剂 利福平显著降低沙格列汀暴露量,但对其活性代谢产物 5-羟基沙格列汀的时间-浓度曲线下面积(AUC)没有影响。间隔 24 小时给药,血浆 DPP4 的活性抑制作用不受利福平影响。因此,不推荐与利福平合用时调整沙格列汀剂量。

CYP3A4/5 酶抑制剂 CYP3A4/5 中度抑制剂:地尔硫卓提高沙格列汀的暴露量。应用其他中度CYP3A4/5 抑制剂(如安普那韦、阿瑞匹坦、红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁和维拉帕米)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。尽管如此,和中度CYP3A4/5 抑制剂合用时,不推荐调整沙格列汀的剂量。CYP3A4/5 强抑制剂:酮康唑显著提高沙格列汀的暴露量。应用其他 CYP3A4/5强抑制剂(如阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)也如预期所料提高了沙格列汀的血浆药物浓度。与CYP3A4/5 强抑制剂合用时,应将沙格列汀剂量限制在2.5mg。

注意事项[2]

以下症状慎用:

1、沙格列汀不能用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。尚未进行沙格列汀与胰岛素联用的研究。

2、肾功能不全。

3、肝功能受损。

4、超敏反应、皮肤疾病。

5、心力衰竭

7、免疫功能低下患者。

8、与已知会引起低血糖的药物合用。

主要参考资料

[1] CN201510618511.4 沙格列汀胶囊及其制备方法

[2] 沙格列汀片说明书

[3] CN201611124659.3 一种沙格列汀片剂及其制备方法