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367-12-4 / 2-氟苯酚的制备

背景及概述[1][2]

酚类化合物是银杏、洋葱、苦皮藤、半枝莲、大黄等植物产生的重要的次生代谢物质,常显示出抑菌、杀虫、除草等生物活性,为植物源农药开发提供了先导化合物。从半枝莲中分离出几个含羰基的酚类化合物(即羟基芳酮类化合物),并发现它们有一定的杀菌作用,拟对这类化合物以仿生合成的方法进行修饰改造。由于氟原子电负性大、半径小,所形成的C-F键键能要比C-H键能大得多,从而使得有机氟化合物具有很好的稳定性,当含氟基团导入活性化合物后,由于含氟取代基的电子效应、阻断效应、伪拟效应、渗透效应协同作用产生了复杂的生理活性。

含氟药物的创制已成为新医药、新农药开发的重要方向。邻氟苯酚是一种重要的医药中间体。制备邻氟苯酚的方法有很多,按原料路线主要有苯酚低温氟化法、邻氟溴苯水解法、邻氟苯胺重氮化水解法。其中邻氟苯胺重氮化水解法为常用的方法,其是以邻氟苯胺为原料,使用亚硝酸钠重氮化,而后在稀酸中高温水解得到邻氟苯胺,其操作简单,反应条件温和。但是其易产生含钠盐废酸,且水解过程中常加入有机溶剂或盐溶液,有效增加了成本。

应用[2-5]

邻氟苯酚主要用于合成新型含氟抗菌消炎药物及杀虫剂、杀蜡剂、除草剂和液晶材料的中间体。其应用举例如下:

1. 制备2-氯-6-氟苯酚2-氯-6-氟苯酚是一种重要的含氟精细化学品,

同时也是重要的医药以及农药中间体。具体包括以下步骤:⑴在反应器中加入邻氟苯酚,向反应器中缓慢滴加次氯酸钠水溶液,次氯酸钠与邻氟苯酚的摩尔比为(1.0~2.0)∶1,将反应器升温至0~77℃,保温反应,生成2-氯-6-氟苯酚的混合物;⑵反应结束后,向反应器中加稀盐酸,调节pH为5~6.5,静置分出有机相;⑶将步骤⑵分出的有机相提纯干燥得到2-氯-6-氟苯酚。上述的制备方法,操作简单、成本低,可以工业化大批量操作生产。

2. 制备3-氟-4-羟基-1-苯基丁酮。

以邻氟苯酚和正丁酸为原料,以无水氯化锌为催化剂,在80-200℃反应,用盐酸处理反应混合物,用有机溶剂萃取,从有机相获得目标化合物。该化合物对苹果腐烂、柑橘炭疽、白菜灰霉、棉花枯萎、小麦全蚀等植物病原菌具有较高的抑制作用,对稗草等杂草具有较好的抑制作用。

3. 制备1,2-二烷氧基-3-氟苯所述方法以2-氟苯酚为原料,

经过磺化、卤化、脱保护、得到中间体2-氟-6-卤代苯酚;然后通过将所述中间体2-氟-6-卤代苯酚醚化、引入羟基再醚化等多步反应,制备得到1,2-二烷氧基-3-氟苯;或者将所述中间体2-氟-6-卤代苯酚羟基化,醚化,制备得到1,2-二烷氧基-3-氟苯。这种方法成本低、产率较高,适用于工业化生产。

4. 制备2-氟-4-硝基苯酚。

采用如下步骤:a)亚硝化反应:以2-氟苯酚为原料,在稀盐酸的存在下亚硝化生成2-氟-4-亚硝基苯酚。稀盐酸浓度为15~20%,优选15%;亚硝化试剂为亚硝酸碱金属盐或亚硝酸酯,优选亚硝酸钠;亚硝化反应温度为-5~5℃,优选0℃;b)氧化反应:用稀硝酸氧化2-氟-4-亚硝基苯酚制得2-氟-4-硝基苯酚。使用的稀硝酸浓度为15~55%,优选30%。本发明的有益效果是,制备工艺简单,在亚硝化时只产生极少量的异构体,收率高达90%,精制也很容易,纯度可达99.5%以上,降低了生产成本。

制备[1,6]

制备邻氟苯酚的合成方法很多,按原料路线分主要有苯酚低温氟化法、邻氟溴苯水解法、邻氟苯胺重氮化水解法等。

1)将苯酚溶解在适量溶剂中,使其降温至-10~-3℃,然后通入用氮气稀释的氟气,使其反应,得到邻氟苯酚与对氟苯酚,二者的比例是57:14,该工艺路线不仅要使用危险性很高的氟气,而且产物中的邻氟苯酚与对氟苯酚两种异构体较难分离,也会有焦油状的副产物生成。合成方程式见方程式:

2-氟苯酚的制备

2)以邻氟溴苯为原料,将其与氢氧化钡、水、铜和少量催化剂加入到高压釜中,在高温下反应一段时间得到邻氟苯酚,该法收率较好,但邻氟溴苯价格与邻氟苯酚几乎相同,该方法几乎无经济效益。见方程式:

2-氟苯酚的制备

3)以邻氟苯胺为原料,使用亚硝酸钠重氮化,而后在稀酸中高温水解得到邻氟苯酚。该法的优点是操作简洁、反应条件温和、原料来源方便。包括以下步骤:

1)将水加入到反应器中,然后向反应器中缓慢加入98%硫酸,边加入边搅拌,滴加完毕后,反应器内液体的温度为50-60℃;其中,水、硫酸的质量比为1:3.5;

2)向反应器内快速加入邻氟苯胺,边搅拌边加入,滴加完毕后冷却至5-10℃,向反应器中加入10%的亚硝酰硫酸溶液,搅拌反应1h;最后加入尿素,在10-15℃下搅拌2h,制得的混合液放入冷柜内保存;其中,邻氟苯胺、硫酸、亚硝酰硫酸溶液的质量比为1:1:1;亚硝酰硫酸、尿素的质量比为3:0.01;

3)将管道反应器用蒸汽预热后,调节蒸汽压力为0.5MPa,管道反应器中的接收瓶采用冷冻盐水进行降温,尾气出口加装冷凝管,采用冷冻盐水进行降温,将上述制得的混合液加入到管式反应器中,采用蠕动泵调节混合液的加入速度为300g/h,在100-110℃下进行热分解反应,制得反应液;

4)将上述反应液进行过滤,加入甲苯进行萃取4次,合并萃取后的有机相;将有机相在60℃下进行减压蒸馏至无出液,然后缓慢升温至120℃下蒸馏出淡黄色液体,剩余的产品冷却固化,制得产物邻氟苯酚。

2-氟苯酚的制备

主要参考资料

[1] CN201810413047.9一种邻氟苯酚的高效合成方法

[2] CN201410021599.7化合物3-氟-4-羟基-1-苯基丁酮的制备方法和农用生物活性

[3] CN201310382592.3一种2-氯-6-氟苯酚的制备方法

[4] CN200610040653.82-氟-4-硝基苯酚的制备方法

[5] CN200510008983.4一种经由中间体2-氟-6-卤代苯酚制备1,2-二烷氧基-3-氟苯的方法

[6] CN201510856044.9一种管式连续化生产邻氟苯酚的方法