446-31-1 / 4-氨基-2-氟苯甲酸的制备

背景及概述^[1][2]

4-氨基-2-氟苯甲酸是多种药物的重要中间体，被广泛应用于有机合成与制药工业领域。目前，4-氨基-2-氟苯甲酸的工艺制备方法主要有WO2001042198，WO2004011460，WO2007138033，WO2010034796，WO2010132615报道的以2-氟-4-硝基苯甲酸为原料，经过Pd/C加氢还原制备得到，而其原料2-氟-4-硝基苯甲酸也往往是通过2-氟-4-硝基甲苯与强氧化性的高锰酸钾或重铬酸钾氧化制备；此外，还有WO2008118758，WO2010035166报道的以2-氟-4-氨基苯甲腈为原料通过碱性水解制备得到。以上方法，不管是哪种方法，其原料都不是常规中间体，需要定制，价格比较昂贵，而且使用高锰酸钾或者重铬酸钾会产生大量的废水和重金属污染，并且存在着很大的安全隐患。

4-氨基-2-氟苯甲酸

制备^[2]

N,N-二苄基-3-氟苯胺的制备

于1L四口瓶中加入间氟苯胺（111.1g，1mol），碳酸钾（276g，2mol），碘化钾（5g，0.03mol）和N,N-二甲基甲酰胺（400ml），搅拌均匀后，加热至100℃，搅拌下滴加氯化苄（303.8g，2.4mol），滴加完毕，100℃继续反应18h，GC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，搅拌下加入3L冰水，0-5℃搅拌5小时，析出灰白色固体，静置，抽滤，滤饼用2×300g水淋洗两遍，所得滤饼加入乙醇（100g）打浆半小时，静置，抽滤，30℃鼓风烘干，得到白色固体N,N-二苄基-3-氟苯胺（260g），收率89.3%（以间氟苯胺计算），GC纯度99.5%，熔点47.3-47.9℃。

4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛的制备

于500mL四口瓶中加入N,N-二苄基-3-氟苯胺（201.1g，0.69mol）和N,N-二甲基甲酰胺（230mL），搅拌均匀后，控制水浴温度为10-20℃，慢慢滴加三氯氧磷（110.3g，0.72mol），控制内温不超过20℃，滴毕，20℃反应半小时，升温至100℃，GC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，搅拌下滴加至1.4M冰碱水中（110g氢氧化钠溶于2L水中），滴毕，0-5℃继续搅拌3小时，静置，抽滤，滤饼用2×300g水淋洗两次，所得滤饼再加入乙醇（200g）打浆，抽滤，60℃鼓风烘干，得到淡黄色固体4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛（200g），收率90.9%（以N,N-二苄基-3-氟苯胺计算），GC纯度99.0%，熔点95.4-96.2℃。

4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸的制备

于1L四口瓶中加入4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛(100g，0.31mol)，丙酮（500ml），磷酸二氢钠溶液（8g磷酸二氢钠（0.067mol）溶于100ml水）和双氧水（含量30%，36.2g，0.32mol），搅拌均匀后，水浴控制至10℃，滴加亚氯酸钠溶液（70.1g80%亚氯酸钠（0.62mol）溶于210ml水），滴毕，10℃继续反应8小时，反应过程中不断析出固体，HPLC跟踪反应，反应结束后，降温至0-5℃，继续搅拌1小时，静置，抽滤，滤饼用2×50ml水洗涤两次，60℃鼓风干燥，得到白色固体4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸（78g），收率74.3%（以4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲醛计算），HPLC纯度98.4%。1HNMR(500MHz,Acetone-d6)δ4.82(s,4H,CH2Ph),6.47(dd,J=15.0,2.4Hz,1H),6.63(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.74(t,J=8.9Hz,1H)(含氟苯环上H),7.34(m,4H),7.27(m,6H)(苄基上苯环上H);13CNMR(126MHz,Acetone-d6)δ55.09(CH2Ph),100.21(d,J=27.8Hz),106.39(d,J=10.5Hz),108.74(s),134.44(d,J=2.5Hz),155.10(d,J=11.9Hz),164.60(d,J=200.7Hz)(含氟苯环上C),127.44(s),127.97(s),129.56(s),138.49(s)(苄基上苯环上C),165.63(d,J=51.1Hz)(COOH);ESI-MS:336.0(M+1).

4-氨基-2-氟苯甲酸的制备

于2L高压釜中投入4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸（100.6g，0.3mol），甲醇（650ml）和10%wtPd/C催化剂（5.0g），搅拌下充放氮气三次，再充放氢气三次，充氢气至10大气压，升温至60℃，继续反应10小时，HPLC跟踪反应，反应结束后，降温至室温，氮气置换体系的氢气，抽滤回收Pd/C催化剂，滤液减压下回收甲醇，得到灰白色固体4-氨基-2-氟苯甲酸（45.0g），收率96.7%（以4-（二苄基氨基）-2-氟苯甲酸计算），HPLC纯度98%，熔点215-216℃。

主要参考资料

[1]陈丹峰, 王忠美, 安友, & 林邦平. (2014). 一种4-氨基-2-氟苯甲酸的制备方法.

[2] 陈兴权, 殷杰, 董燕敏, 郝永兵, 王林, & 蒋锐. (0). 2-溴-6-氟苯甲酸的制备方法.

[3] 欧阳婷, 付敏, 杨小玲, 陈辉, & 王兴斌. (2016). 恩杂鲁胺的合成. 广东化工, 43(06), 61-62.