456-12-2 / 印枳碱的制备方法

背景及概述^[1]

印枳碱为芳香类衍生物，其可用作医药合成中间体。

制备方法^[1]

印枳碱的制备如下：

1）1-（4-甲氧基苯基）-乙酮：

第一步是烯丙基溴化。将无水乙醇（400kg）和1-（4-甲氧基苯基）乙酮（42kg）加入到1000L容器中并在25℃下搅拌。然后在药水中加入N-溴代琥珀酰亚胺（56kg）。将该混合物在40℃下搅拌3小时，然后将混合物冷却至25℃。接着，分批加入六亚甲基四胺（38kg）。将该混合物在25℃下搅拌3小时，然后过滤。在1000L容器中将无水乙醇（560kg）加入到沉淀的固体中，并将​​混合物在25℃下搅拌。然后加入浓氯化氢（HCl，35kg）进行酸水解，并在25°继续搅拌C.持续12小时。此后，将体积浓缩至1/3，并将温度降至5℃以进行结晶。将产物过滤并干燥。该产品为中间体2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙酮盐酸盐（35千克），基于起始产物1-（4-甲氧基苯基）乙酮，2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙酮盐酸盐的产率为62.1％。

2）N-（2-（4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）肉桂酰胺

将二氯甲烷（500kg，溶剂）加入到含有化合物2-氨基-1-（4-甲氧基苯基）乙酮盐酸盐（35kg）的500L容器中。还加入三乙胺（35kg，有机碱；其它有机碱包括三丁胺，吡啶，三丙胺，N，N-二甲基苯胺和N，N-二乙胺）。将该混合物在10℃下搅拌，然后滴加肉桂酰氯（26kg）。然后将混合物在25℃下搅拌3小时。逐滴加入纯化水（100kg）并将混合物在5℃下搅拌以沉淀固体。过滤混合物，加入无水乙醇（50kg）洗涤得到的滤饼。将产物过滤并干燥。该产物是中间体N-（2-（4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）肉桂酰胺（37千克）：基于起始产物1-（4-甲氧基苯基）乙酮，N-（2-（4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）肉桂酰胺的产率为44.8％。

3）印枳碱

将酮还原为醇。在500L容器中将无水乙醇（300kg）加入到N-（2-（4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基）肉桂酰胺（37kg）中。将混合物在10℃下搅拌并分批加入硼氢化钠（6kg）。在10℃下继续搅拌2小时，然后将体积浓缩至1/3。加入纯化水（200kg），并将搅拌温度降至5℃。过滤沉淀的固体，然后在无水乙醇（500kg）中煮沸，热过滤，并冷却。结晶在5℃下进行，过滤后，将滤饼在无水乙醇（50kg）中洗涤。过滤后，将滤饼干燥。通过质谱和H核磁共振证实，该产品是印枳碱（30kg）。基于起始产物1-（4-甲氧基苯基）乙酮，最终的产量为36.1％。

主要参考资料

[1] US20140134283 Compositions and Methods for Affecting Mental State and Body Composition