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456-59-7 / 环扁桃酯的制备和使用说明

背景及概述[1-2]

环扁桃酯(cyclandelate)又名安脉生、抗栓丸,化学名称为3,3,5-三甲基环己醇-dl-扁桃酸酯,是由爱尔兰Elan公司研发的优良血管扩张药。环扁桃酯用于治疗高血压、四肢末梢血管障碍等心脑血管疾病,能够起到活络神经、减少血凝等作用,是目前临床上广泛使用的常备药之一。

环扁桃酯的制备和使用说明

药理毒理[1]

结构类似于罂粟碱。单次或连续给药均可增加脑、心、肾及四肢血流量。能直接松弛血管平滑肌使血管扩张,对脑、肾、血管及冠状动脉有选择性的持续扩张作用,从而使血流量增加。作用较罂粟碱弱而持久。本品尚能促进侧支循环。对呼吸、心率、心排血量、心肌氧耗量、血压等几无影响。

药代动力学[1]

口服吸收快而完全,10~15分钟起效,1.5小时血浓度达峰值,可维持4~6小时。绝大部分由尿排出,约5%从粪便排出。

适应症[1]

用于缺血性脑血管疾病、脑动脉硬化症、脑外伤后遗症、肢端动脉痉挛症、手足发绀、闭塞性动脉内膜炎、内耳眩晕症等。

不良反应[1]

可引起恶心、呕吐、食欲不振、上腹部不适,有时面部潮红、眩晕、头痛、皮疹、瘙痒症、口干、心悸、低血压、麻木感、震颤、心动过速、出汗等。

禁忌[1]

脑血管意外重症急性期、孕妇及哺乳期妇女禁用。

注意事项[1]

严重闭塞性冠状动脉和脑血管疾病、青光眼、出血或有出血倾向的患者慎用。

制备[2]

1.苯乙酮酸乙酯(2)的合成

在250mL三口烧瓶中加入二氯甲烷100mL、无水三氯化铝13.3g(0.1mol)和苯8.6g(0.11mol),在充分搅拌下,用恒压滴液漏斗将13.6g(0.1mol)草酰氯单乙酯缓慢加入到反应器中,边反应边用稀的氢氧化钠溶液吸收尾气,滴加完毕后维持室温搅拌30min,加热至40℃继续搅拌反应4h。反应完毕后,将反应液冷至室温,于冰水浴下缓慢滴加1.4mol·L-1稀盐酸溶液(100mL),用分液漏斗分出有机层,水层用二氯甲烷(30mL×2)萃取,合并有机层,用质量分数5%碳酸氢钠水溶液(30mL×2)和水(50mL×2)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩至干,得到黄色油状液体(2)14.4g,收率81.1%。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.41(t,J=7.2Hz,3H,CH3),4.46(q,J=7.2Hz,2H,OCH2),7.50~8.03(m,5H,Ar-H)。13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:14.0,62.4,128.9,129.9,132.2,134.9,163.9,186.5。IR(film)σ:2978,1738,1670,1599,1452,1322,1200,1178,751,686cm-1

2.顺式3,3,5-三甲基环己醇苯乙酮酸酯(3)的合成

在500mL的三口烧瓶中加入甲苯200mL、3,3,5-三甲基环己醇71.1g(0.5mol)和质量分数18%甲醇钠溶液18.9g(0.063mol),搅拌均匀,将89.1g(0.5mol)化合物2滴加到反应器中,滴加完毕,室温搅拌30min,然后加热回流2h,边反应边蒸出反应生成的乙醇,待反应温度达到100℃时,停止反应。将反应液冷却至室温,加入80mL水,分出有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到淡黄色液体(3)118.5g,收率85.8%。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.78~0.93(m,3H,CH3),1.01~1.21(m,6H,2×CH3),1.25~1.29(m,2H,CH2),1.39~1.43(m,2H,CH2),1.51~1.62(m,1H,CH),1.71~1.82(m,2H,CH2),4.44~4.51(m,1H,OCH),7.26~7.92(m,5H,Ar-H)。13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:21.9,24.9,25.2,26.8,31.3,32.0,38.6,41.1,42.5,46.5,66.2,128.8,130.5,132.3,135.2,165.8,186.2。IR(film)σ:2971,1738,1676,1532,1397,1302,1219,1163,852,699cm-1

3.环扁桃酯(1)的合成

在250mL的三口烧瓶中加入150mL乙醇、27.6g(0.1mol)化合物3、7.8g(0.12mol)锌粉、7.6g(0.12mol)甲酸铵,加热回流2h。反应结束后,待反应液冷却至室温后过滤,滤液减压浓缩至干,向剩余物中加入乙酸乙酯(100mL)和水(30mL),分出有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩至干,得到白色固体(1)23.7g,收率85.6%,mp52~54℃。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.71~0.79(m,3H,CH3),0.80~0.91(m,6H,2×CH3),0.95~1.01(m,2H,CH2),1.32~1.39(m,2H,CH2),1.46~1.58(m,1H,CH),1.66~1.78(m,2H,CH2),4.94~4.97(m,1H,OCH),5.11(m,1H,Ar-CH),7.25~7.42(m,5H,Ar-H)。13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ:22.1,22.2,25.5,26.9,32.2,32.9,39.7,43.2,43.7,47.3,72.8,73.5,126.4,128.2,128.5,138.5,173.2。IR(KBr)σ:3466,2987,2943,1726,1612,1531,1308,1242,1183,1061,834,766cm-1

参考文献

[1]环扁桃酯胶囊说明书

[2]陈刚,张俊,李星,姚国新,朱锦桃.环扁桃酯的新合成路线的研究[J].中国药物化学杂志,2012,22(01):29-32.