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482-15-5 / 氮异丙嗪的制备

背景及概述[1]

氮异丙嗪是一种吩噻嗪类抗组胺药物,属H1型受体拮抗剂,氮异丙嗪较传统的吩噻嗪类药物具有更强的抗组胺性,主要用于治疗荨麻疹、哮喘、感冒、过敏性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎,亦可作为外用药治疗过敏性皮炎、皮肤瘙痒等皮肤病,对皮肤灼伤和烫伤有疗效。氮异丙嗪因具有光生物化学性质,可抵挡中波紫外线而作为遮光剂应用到防晒油中。氮异丙嗪因作用广泛,治疗效果好,受到市场欢迎。

制备[1-2]

方法1:氮异丙嗪制备如下:

1)冰水浴,100mL四口烧瓶中加入10g2-二甲胺基氯丙烷盐酸盐和10g水,加入10mL甲苯,缓慢滴加质量浓度为10%NaOH溶液调节水层pH值至10,搅拌10min,甲苯层经无水硫酸钠干燥,得42.2%(质量分数)2-二甲胺基氯丙烷的甲苯溶液14.8g,备用。

2)冰水浴,100mL四口烧瓶中加入4g(0.02mol)1-杂氮吩噻嗪,23mL甲苯和0.86g(0.022mol)NaNH2,搅拌1.5h,呈褐色悬浮液;加入6.3g42.2%(质量分数)2-二甲胺基氯丙烷(0.022mol)的甲苯溶液,升温至回流,TLC跟踪至原料反应完全。加20mL水,分去下层碱水,有机层减压脱除甲苯及过量2-二甲胺基氯丙烷,得黄褐色粘稠液体,加入50mL无水乙腈,通入干燥HCl气体,氮异丙嗪盐酸盐析出,TLC跟踪至氮异丙嗪反应完全时停止通HCl气体。过滤,固体加入25mL无水乙腈重结晶,过滤、干燥得氮异丙嗪盐酸盐,加入质量分数为10%NaOH水溶液还原得氮异丙嗪2.6g,收率45.5%。

氮异丙嗪的制备

方法2:氮异丙嗪原药的工业化生产方法,按照下述步骤进行:氮气保护下,100kg无水乙腈由乙腈储罐经计量泵打入300L反应釜,经加料口加入1-杂氮吩噻嗪20kg,氢化钠2.4kg。物料于30oC反应1h后,打开蒸汽阀门,在反应釜夹套内通入蒸汽,回流反应2h;再经加料口加入26.5kg1-对甲苯磺酰基-2-N,N-二甲基丙胺,回流反应3h。待物料冷却至30oC,经过滤系统,滤除不溶物,乙腈母液再由储槽重新打回反应釜中。

氯化氢经汽化器、缓冲罐、流量计鼓入上述乙腈母液中,体系析出白色结晶,HPLC跟踪至母液中氮异丙嗪消失,停止反应。上述物料经离心分离,冷冻乙醇泡洗,再次离心、干燥得氮异丙嗪盐酸盐24.1kg。离心母液蒸馏回收乙腈,釜内残液处理后排放。70kg水经计量泵打入300L反应釜,从加料口投入上述氮异丙嗪盐酸盐,机械搅拌至完全溶解,30wt%NaOH溶液由高位槽经流量计注入反应釜中,调节体系pH值至8,继续搅拌0.5h后停止反应。物料经离心、真空干燥得氮异丙嗪20.2kg,纯度99.2%(HPLC),收率71%。

主要参考资料

[1] CN201210060812.6一种抗组胺药氮异丙嗪的合成及分离方法

[2] CN201210451903.2氮异丙嗪原药的工业化生产方法