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50679-08-8 / 特非那定的制备方法

背景及概述[1][2]

特非那定是新型抗组胺药,有特异的外周H1受体拮抗作用,且没有抗5- 羟色胺、抗胆碱能和抗肾上腺素能的作用,适用于季节性过敏性鼻炎(花粉症)、 常年性过敏鼻炎、急慢性荨麻疹等的治疗;抗组胺药,用于过敏性鼻炎、荨麻疹、过敏性皮肤病等。

特非那定的制备方法

制备[1]

一种特非那定的生产方法,具体步骤如下:α,α-二苯基-4-哌啶基甲醇(107g,0.4mo1)、1-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-4-氯-1-丁酮(105g,0.44mol)、碳酸氢钾(70g,0.7mol)和0.1g 碘化钾在600ml甲苯中,搅拌回流60h,反应液乘热过滤,滤液冷却后和过量的氯化氢乙醚溶液作用,过滤收集产生的沉淀,用甲醇-异丙醇(5:12)重结晶,得78.4g化合物(I),化合物(I)(60g,0.12mol)溶于1.2L甲醇,加入氢氧化钾的甲醇溶液至反应液呈碱性,然后冷至0℃,在搅拌下分批加入硼氢化钾(5g,0.132mol),移去冷却,搅拌1h,在蒸汽浴上减压浓缩,得到固体剩余物,该固 体用水洗后,以丙酮重结晶2次,得34.4g特非那定。本发明的有益效果是:所述的一种特非那定的生产方法,其制造过程简单,产量高。

制剂[3]

目前市场上特非那定口服制剂主要为片剂。由于常规片剂制备工艺技 术所具有的特点,使得这类口服制剂崩解时间长,起效慢,生物利用度较低,从而影响药效的充分发挥。本发明的特非那定滴丸生物利用度高,崩解溶散快,溶出度高,质量稳定,快速释药,快速显效,可以舌下含服,也可吞服,舌下含服可减少广泛首过代谢,携带和服用方便。本发明制剂工艺简单,生产车间无粉尘,使用辅料种类少,生产过程短,成本低。同时,特非那定滴丸可制成5mg、10mg、15mg不同规格的制剂,便于医生根据患者病情调整服用剂量。

CN200510061707.4提供一种抗变态反应的药物特非那定滴丸及其制备工 艺。本发明的特征在于由特非那定与滴丸基质配制而成。

各成分的重量比为:

特非那定∶滴丸基质=1∶1~1∶10

本发明可通过以下技术方案实现:

取特非那定,粉碎,过筛。特非那定与滴丸基质按重量比1∶1~1∶10 混合,加热熔融,搅拌均匀,滴入二甲基硅油或其它滴丸冷却剂中,分离滴丸,吸除冷却剂,干燥,即得。利用本发明的方法制备的滴丸,其主要特点是:

1.药物快速溶出,溶出度高,起效快,生物利用度高,副作用小。特非那定滴丸是利用固体分散技术,将药物与滴丸基质熔融后使药物均匀分散在基质中,通过滴制和骤冷凝固,使药物以分子状态或极细的晶体状态分散于基质中,有利于人体吸收,迅速发挥疗效,提高生物利用度,降低副作用。

2.药物稳定性好。滴丸制剂由药物与基质加热熔融后,滴入不相溶的 冷却液中制成,与空气接触面积减少,不易氧化,基质为非水物,不易引起药物水解,使药物的稳定性增加,从而保证了药品质量。

3.增加了给药方式,可以吞服,也可舌下含服。如采用舌下含化给药, 与唾液接触后迅速溶化,由口腔黏膜吸收,不经胃肠道和肝脏直接进入循 环系统,不仅避免了肝肠首过作用,而且达到了起效迅速,提高生物利用 度,降低副作用的目的。

4.特非那定滴丸可制成5mg、10mg、15mg不同规格的制剂,便于医生根据患者病情调整服用剂量。

5.滴丸剂生产工艺、生产设备简单,生产周期短,生产效率高,成本低。

6.滴丸剂的主要生产过程中,所用物料均是在液态下进行,减少了粉尘污染,有利于劳动保护和环保,有利于GMP管理。

药理毒理[2]

特异H1受体阻断剂。在抗组胺有效剂量下,本品及其代谢产物均不易透过血脑屏障,故极少有中枢抑制作用。

药代动力学[2]

口服本品胃肠吸收良好。口服60mg,1~2小时开始呈现抗组胺作用,3~4小时达到高峰,可维持12小时以上。吸收后主要分布在肺和肝脏、肾、肾上腺、唾液腺和脾脏浓度较高,脑、血及胃肠道浓度较低,半衰期20.25小时,60%随粪便排泄,40%随尿液排出。

临床应用和适应症[2]

用于季节性和非季节性过敏性鼻炎、荨麻疹及枯草热的治疗。

不良反应[2]

(1)心血管系统,极少出现严重的不良反应:如室性快速心律失常,低血压,晕厥、心脏QT间期延长乃至心跳停止、死亡。根据国外文献报导罕见有下列不良反应发生。如:室性心律不齐、尖端扭转性室速(Torsade de points)、室性心动过速、心室颤动、心跳骤停、低血压、心房扑动、晕厥、眩晕、QTC间期延长等,以上反应多数由于药物相互作用引起。

(2)胃肠系统:如胃部不适,恶心、呕吐、食欲增加、大便习惯改变。(3)其他:如口干、鼻干、咽干、咽痛、咳嗽、皮肤潮红、瘙痒、皮疹等。

药物相互作用[2]

禁忌与三唑类抗真菌药(如酮康唑、伊曲康唑等)、与某些大环内酯类抗生素如(克拉霉素、红霉素、竹桃霉素等)以及严重损伤肝脏功能的其他药物合用。

注意事项[2]

(1)有心脏病及电解质异常(如低钙、低钾、低镁)及甲状腺功能低下的病人慎用。

(2)服用某些抗心律失常药及精神类药物的病人慎用。(3)司机及机器操作者慎用。

主要参考资料

[1] CN201310726827.6 一种特非那定的生产方法

[2] 特非那定颗粒说明书

[3] CN200510061707.4 特非那定滴丸及其制备方法