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51481-61-9 / 西咪替丁的制备方法

背景及概述[1]

西咪替丁,1975年上市,是第一种选择性H2受体拮抗剂,用于消化性溃疡的治疗。主要有抑制胃酸分泌的作用,并使其酸度降低,对因化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用,对应激性胃溃疡和上消化道出血也有明显疗效。

西咪替丁的制备方法

制备[1-2]

报道一、

(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基异脲制备

称取171.86kg2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺(含量99.5wt%),150kg无水甲醇加入到溶解釜中,开启搅拌和加热,加热至2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺溶解完全。

称取115.72kgN-氰胺碳酸二甲酯(含量99.5wt%),300kg无水甲醇加入到缩合反应釜中,开启搅拌和加热,加热至78~90℃,使N-氰胺碳酸二甲酯溶解完全并处在回流状态。

把溶解釜中的的2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺-甲醇溶液缓缓打入到缩合反应釜中,整个反应过程温度为78~90℃;滴加完全后,保持回流状态反应2h;常压蒸出副产物甲醇,停止加热,开启冷循环水,使反应温度降低到小于30℃,放料离心,并用50kg无水无水乙醇淋洗滤饼得:N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基异脲。

(2)西咪替丁粗品合成

将上述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基异脲加入胺化反应釜,加入387.5kg甲胺-甲醇溶液(含量40%),保持回流状态反应2.5h。减压蒸出甲胺、冷却至温度小于30℃、放料离心,用20kg无水乙醇淋洗滤饼,真空干燥的西咪替丁粗品208.1kg。

(3)西咪替丁粗品精制

将上述西咪替丁粗品208.1kg、1.5kg活性炭,500kg无水乙醇加入精制釜,开启搅拌和加热,加热至回流并保持60min;过滤滤除活性炭,并用20kg热的无水乙醇清洗精制釜和活性炭过滤器,滤液打入结晶罐,开启冷循环水和搅拌,在温度小于30℃下结晶5h。放料离心,并用50kg无水乙醇淋洗,经真空干燥得西咪替丁精制品201.9kg。经高效液相色谱检验,纯度大于99.50%,最大单杂小于0.17%。

报道二、

将350kg的一甲胺和1000kgN-氰基-N’-{2-[(5-甲基咪唑-4-基)甲硫基]乙基}-S-甲基异硫脲一水物加入70%的乙醇水溶剂中,密闭反应系统,缓慢升温,在70℃反应8小时。反应釜内压力保持在0.5Mpa。反应完毕后,减压蒸馏,控制温度为80℃,真空度为-0.02Mpa,蒸馏至干态。抽入纯化水5000kg和250kg活性碳,升温至100℃,保温脱色,压滤,冷却至30℃.结晶72小时。离心甩滤,滤饼用纯化水洗涤,得西咪替丁湿品,粉碎,干燥,得西咪替丁850kg。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201510031406.0一种西咪替丁的制备方法

[2][中国发明]CN200710134901.X西咪替丁的生产方法