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518-17-2 / 吴茱萸碱通过增加嗜酸乳杆菌水平和乙酸生成,治疗溃疡性结肠炎

今天为大家推荐一篇发表在Pharmacological Research上的文章,文章来源于广州中医药大学的廖琼峰教授课题组,该课题组近年来专注于基于肠道微生态学结合代谢组学的“中药--肠道菌群”的相互作用的物质基础及其作用机理研究。

吴茱萸碱通过增加嗜酸乳杆菌水平和乙酸生成,治疗溃疡性结肠炎

肠道菌群的失调是造成溃疡性结肠炎的一个重要因素,吴茱萸碱(Evodiamine,EVO)是从吴茱萸中分离出的喹诺酮类生物碱,具有抗癌、抗缺氧、抗血栓、抗炎和镇痛等多种活性。近年来有研究表明吴茱萸碱可以通过下调炎症因子来减轻结肠炎,但EVO对于肠道微生物群的调节作用还尚不清楚。这篇文章确定了肠道微生物在EVO缓解溃疡性结肠炎中的潜在作用。利用病理相关指标、16SrRNA测序和代谢组学分析,评价了EVO对硫酸葡聚糖钠(DSS)诱导的结肠炎大鼠的药理作用以及肠道微生物种类和代谢的变化。

首先,作者建立了DSS诱导的结肠炎大鼠,EVO治疗后发现能有效减轻大鼠结肠炎。对各组大鼠粪便进行16SrRNA测序,测定微生物群的多样性、丰度等(图1),观察DSS诱导后小鼠肠道菌群的变化,并且发现,拟杆菌门S24-7菌,乳杆菌,瘤胃球菌,艾克曼菌等菌属在用EVO治疗后,趋向于向正常水平恢复,证明了微生物群落在EVO治疗溃疡性结肠炎中起着重要作用。

吴茱萸碱通过增加嗜酸乳杆菌水平和乙酸生成,治疗溃疡性结肠炎
图1. EVO对溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群的影响
(图源:Pharmacological Research,原文Fig. 2)

其次,为了确定EVO处理的大鼠肠道微生物群是否能改善DSS诱导的结肠炎,作者将EVO处理的大鼠肠道微生物群移植到由DSS诱导的溃疡性结肠炎的大鼠体内,然后分析与结肠炎相关的指标。结果显示,粪菌移植(FMT)大鼠的体重、食物摄入量和水分摄入量均增加。此外,结肠长度增加,DAI评分显著降低,组织学评价也显示炎症改善(图2)。为了评估FMT对肠道屏障功能的保护作用,还检测了抗菌肽和粘液层在结肠中的表达,测定了紧密连接蛋白相关mRNA的水平,发现,FMT对于溃疡性结肠炎具有明显的治疗作用。

吴茱萸碱通过增加嗜酸乳杆菌水平和乙酸生成,治疗溃疡性结肠炎
图2. 粪便移植大鼠对溃疡性结肠炎的缓解情况

(图源:Pharmacological Research,原文Fig. 4、5)

最后,作者为了证实EVO调节肠道微生物群,研究了EVO处理的大鼠粪便转移至结肠炎大鼠体内后对肠道菌群的影响。实验结果发现,模型组明显与空白对照组相差较远,表明其肠道菌群的组成存在显著差异。此外,PCoA的结果证实FMT组有向对照组转移的趋势。使结肠炎大鼠口服嗜酸乳杆菌后,抑制DSS诱导的炎症反应,改善结肠炎大鼠相关症状,并且发现,在用嗜酸乳杆菌治疗的大鼠中,其肠道菌群代谢物-短链脂肪酸,其中乙酸的水平显著升高(图3),这与EVO或FMT的结果大致相同。

吴茱萸碱通过增加嗜酸乳杆菌水平和乙酸生成,治疗溃疡性结肠炎
图3. 粪便移植大鼠肠道菌群的变化及嗜酸乳杆菌对大鼠结肠炎的影响

(图源:Pharmacological Research,原文Fig. 7、9)

总的来说,本文揭示了肠道菌群在治疗溃疡性结肠炎中的重要作用,首次描述EVO通过调节嗜酸杆菌及其代谢物乙酸对溃疡性结肠炎存在治疗作用。不仅发现了EVO治疗溃疡性结肠炎的新途径,更揭示了肠道菌群在炎性肠病的治疗中所发挥的重要作用,为治疗溃疡性结肠炎提供了一种有前途的策略。