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518-17-2 / 吴茱萸碱的药理作用及制备

背景及概述[1][2]

黄吴茱萸为芸香科植物吴茱萸Evodiarutaecarpa(Juss.)Benth,石虎Evodiarutae carpa(Juss.)Benth.var.officinalis(Dode)Huang或疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实,始载于《神农本草经》,距今已有上百年历史,是一种传统中药,具有散寒止痛、降逆止呕、助阳止泻的功效,常用于厥阳头痛、寒病腹痛、呕吐吞酸、五更泄泻、高血压等症。吴茱萸碱是其主要生物碱成分,是色胺吲哚类生物碱。其遇浓硫酸或浓盐酸显橙红色,放置转为红棕色,加水稀释转为蓝色,碱化后产生污蓝色沉淀。从吴茱萸果实中提取分离而得,有升高血压作用。

吴茱萸碱的药理作用及制备

药理作用 [2]

1. 抗肿瘤作用

1)抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡坏死

吴茱萸碱能诱导人肝癌HepG2、黑色素瘤A375-S2、宫颈癌HeLa等多种肿瘤细胞凋亡。用64、16、4、1、0.25μmol·L-1浓度的吴茱萸碱处理HepG2细胞72h的抑制率分别为74.0%、69.0%、60.5%、44.0%、16.4%。DAPI染色后吴茱萸碱组癌细胞均表现出较为典型的细胞凋亡特征。

2)抑制肿瘤细胞侵袭和转移

在研究中发现当肿瘤细胞在含有吴茱萸碱的纤维素结合板上培养时,其扩散受到明显抑制。相对于顺铂会严重减少小鼠体重,吴茱萸碱并不对实验期间小鼠体重产生影响。因此,吴茱萸碱有望作为一种有效化合物用于治疗肿瘤转移。

2. 对心血管系统作用

吴茱萸碱(0.03μmol·L-1~1μmol·L-1)剂量依赖性增强豚鼠离体心房收缩力,加快收缩频率,达到1μmol·L-1时能引起最大收缩。竞争性辣椒素受体(VR1)拮抗剂Capsazepine(10μmol·L-1)、非竞争性VR1拮抗剂钌红(10μmol·L-1)和选择性降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂CGRP8-37(10μmol·L-1)能取消这种作用,提示吴茱萸碱对豚鼠离体心房的兴奋作用与激活VR1促进CGRP释放有关。吴茱萸碱能防止心脏过敏性损伤。

3. 减肥、降血糖作用

吴茱萸碱干预大鼠13周后,降低肥胖大鼠体重和Lee's指数,降低肥胖大鼠内脏脂肪重量和内脏脂肪重量指数,并降低肥胖大鼠血清总胆固醇和甘油三酯含量。吴茱萸碱能逆转肥胖并发的血管肥厚;与正常大鼠相比,肥胖大鼠胸主动脉组织和DRG中瞬态电压感受器阳离子通道(TRPV1)表达降低,血清和腹主动脉CGRP增加。吴茱萸碱和辣椒素能增加胸主动脉组织和DRG中TRPV1的表达;吴茱萸碱能降低血清和腹主动脉中CGRP含量,其作用机制可能与调节血清、血管组织和DRG中CGRP和TRPV1的表达有关。

4. 抗炎镇痛作用

研究吴茱萸碱是否能抑制低氧诱导的炎症反应,结果发现吴茱萸碱能够剂量依赖性的抑制环氧化物酶(COX-2)和一氧化氮合酶(iNOS)表达,减少前列腺素(E2)释放。阻断低氧诱发的AKt、70kDa核糖体蛋白S6激酶(p70S6K)和4E结合蛋白(4E-BP)磷酸化,调节低氧诱导性因子(HIF-1alpha)翻译过程,对mRNA水平和蛋白降解率没有影响。提示吴茱萸碱主要通过介导Akt和p70S6的去磷酸化而抑制低氧诱导的COX-2表达。吴茱萸碱显著抑制醋酸引起的扭体次数,给予吴茱萸碱的小鼠离体回肠丧失了对感觉神经刺激的反应,保留了对迷走神经刺激的反应,吴茱萸碱通过感觉神经脱敏而发挥镇痛作用。

制备[3]

吴茱萸中分离吴茱萸碱和吴茱萸次碱的方法,具体制备方法包括以下步骤:

(1)取原料适量,加入1-50倍量的溶剂,所述溶剂为:甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯,或其混合溶剂,混合溶剂体积比控制为1:9~9:1,或甲醇、乙醇、丙酮水溶液,控制体积比为50%~95%,提取1-5次,每次1-4h,合并提取液回收溶剂得到浸膏;

(2)将步骤(1)中得到的浸膏用1-100倍量的低极性溶剂脱脂1-5次,然后再用1-100倍浸膏量的1-10%的盐酸、硫酸、硝酸或磷酸水溶液浸泡洗涤1-48h,如此操作反复进行1-6次;

(3)将步骤(2)中得到的洗涤后的固体加入到1-100倍量的1-20%的氨水、氢氧化钙、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中,充分溶解1-48h,过滤,取出残余固体,再加盐酸、硫酸、硝酸或磷酸水溶液反应1-48h,过滤或离心,得到固体;

(4)将步骤(3)中得到的固体用1-200倍量二氯甲烷、氯仿、丙酮或乙酸乙酯溶解,再过滤或离心,得到固液两相,取出固液相分别用1-100倍量1-30%的氨水、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钠或磷酸二氢钾的水溶液调节反应1-48h,液相部分经反应后,析出固体,过滤或离心,洗涤,干燥,得到吴茱萸碱粗品,固相部分经反应后,过滤或离心,洗涤,干燥,得到吴茱萸次碱粗品;

(5)将上述吴茱萸碱粗品和吴茱萸次碱粗品,用二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合溶剂进行结晶和重结晶,最终得到高纯度的吴茱萸碱和吴茱萸次碱晶体。

主要参考资料

[1] 化学物质辞典

[2] 吴茱萸碱的药理学研究进展

[3] CN201810317452.0从吴茱萸中分离吴茱萸碱和吴茱萸次碱的方法