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53-19-0 / 米托坦的制备方法

背景及概述[1]

米托坦是一种抗肿瘤药物。临床用于治疗肾上腺皮质癌或皮质功能亢进而诱发的库欣综合征,能选择性地作用于肾上腺皮质细胞,对正常肾上腺皮质细胞或瘤细胞均有损伤作用。

米托坦的制备方法

制备[1-2]

报道一、

将2,2,2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇(简称“三氯醇”)还原成2,2-二氯-1-(2-氯苯基)乙醇(简称“二氯醇”),“二氯醇”再与氯化苯经浓硫酸催化得到米托坦粗品。

报道二、

米托坦的制备方法

2,2,2-三氯-1-(2-氯苯基)乙醇(3)的制备

将2(140.5g,1.0mol)和氯仿(180.3ml,2.25mol)加入到1L三颈瓶中,然后加入DMF(400ml)。冷却至-9℃,滴加氢氧化钾(41.7g,0.7mol)的甲醇(125ml)溶液,约2.5~3h滴加完毕。于-8℃反应2h,加1mol/L盐酸调至中性。静置,水层用氯仿(180ml×2)萃取,合并有机相,用水(100ml×3)洗涤,经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液浓缩,得淡黄色液体3(258.0g,94.5%),直接用于下步反应。

2,2-二氯-1-(2-氯苯基)乙醇(4)的制备

如上所得3溶于95%乙醇(2L)中,常温搅拌下分批加入铝汞齐(104g),约30min内滴毕。加热回流2h,趁热过滤,滤饼用50℃的95%乙醇(400ml×2)洗涤。滤液和洗液合并,减压蒸出乙醇,得黄色黏稠液体4(160.7g,62.2%),直接用于下步反应。

米托坦(1)的制备

如上所得4(273.3g,1.0mol)和氯苯(168.8g,1.5mol)加至1L三颈瓶中,室温搅拌下加入浓硫酸(368ml)。加热至60℃反应1h。冷却到室温后用石油醚(bp60~90℃,200ml×3)萃取,合并有机相,依次用水和5%碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余油状物冷却后固化,用甲醇重结晶,干燥后得1(149.1g,46.6%),mp76~78℃(文献:77~78℃)。含量99.5%[HPLC归一化法:色谱柱EclipseXDBC8柱(4.6mm×150mm,5μm);流动相72%甲醇;检测波长230nm;流速1.5ml/min;柱温20℃]。1HNMR(CDCl3)δ:5.17(d,J=8.8Hz,1H,Ar-CH),6.35(d,J=8.4Hz,1H,CHCl2),7.29(m,8H,Ar-H);13CNMR(CDCl3)δ:57.16,73.71,76.57,76.98,77.30,127.09,128.34,128.75,128.77,130.21,133.58,134.16,136.70,137.13。

参考文献

[1][中国发明]CN200610050888.5米托坦中间体的制备方法

[2]邓莉平,陶伟锋,王玮,张泳,吴春雷.米托坦的合成[J].中国医药工业杂志,2012,43(03):170-171.