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53554-29-3/1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯的制备和应用

背景及概述[1]

1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯是一种有机中间体,可由甲基硫脲硫酸盐和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯为原料关环得到。1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯是制备阿伐那非的关键中间体。

1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯的制备和应用

制备[1]

将甲基硫脲硫酸盐(75.2g,0.4mol)加入到质量分数为16%NaOH(250mL,1.18mol)溶液中搅拌30min,然后将乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(103.4g,0.48mol)溶于160mL乙醇并缓慢滴入到反应液中,滴加完成后在室温下反应10h,当有大量白色固体析出,进行抽滤,水洗,真空干燥得到白色固体(84.7g,99.7%);ESE-MS(m/z):249[M+H]+、236.9[M+Na]+,经与文献比照,可知为1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯。

应用[1]

1,4-二氢-2-甲巯基-4-氧代-5-嘧啶甲酸乙酯可用于制备阿伐那非,方法如下:

S1、将S1步骤得到的4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(55.6g,0.26mol)加至150mL乙腈中,搅拌25min,向反应液中缓慢滴加135mLPOCl3,滴加完成后,将反应液加热回流6h,然后待反应液稍冷,浓缩反应液并将残液倒入到冰水混合物中搅拌,用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH值至中性,当有大量白色固体析出时,进行抽滤,滤饼依次用水(135mL×3)、无水乙醇(30mL×3)进行淋洗,然后经真空干燥得白色固体(47.8g,77%);ESE-MS(m/z):232.7[M+H]+;1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:8.96(s,1H)、4.30(q,J=7.1Hz,2H)、2.55(s,3H)、1.29(t,J=7.1Hz,3H),经与文献比照,可知为4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯;

S2、将3-氯-4-甲氧基苄胺(45.6g,0.27mol)溶于180mL丙酮中,然后加入三乙胺(40.4g,0.4mol),将S2步骤得到的4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯(53.3g,0.24mol)溶于250mL丙酮并缓慢滴入到反应液中,并在室温下反应3h,将反应液倒入冰水混合物中,利用乙酸乙酯进行萃取,合并的有机相用10%柠檬酸水溶液(250mL×3)进行洗涤,用无水硫酸钠干燥有机层,减压蒸除溶剂,真空干燥得白色固体(86.0g,87.0%),ESE-MS(m/z):367.9[M+H]+,经与文献比照,可知为4-[(3-氯-4甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5羧酸乙酯;

S3、将S3步骤得到的4-[(3-氯-4甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5羧酸乙酯(98.0g,0.27mol)溶于300mL甲醇中,控温30℃以下,滴加质量分数为16%的NaOH水溶液(150mL,0.71mol)后,室温反应4.5h,然后减压蒸除甲醇,用浓盐酸调节pH至6,析出大量灰色固体,搅拌1h后进行抽滤、水洗,真空干燥得到灰色粉末(97.7g,94%),ESE-MS(m/z):339.5[M-H]-;1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:8.91(t,J=6.0Hz,1H)、8.52(s,1H)、7.42(d,J=2.0Hz,1H)、7.28(dd,J=8.4,2.1Hz,1H)、7.09(d,J=8.5Hz,1H)、4.61(d,J=6.0Hz,2H)、3.82(s,3H)、2.43(s,3H),经与文献比照,可知为4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸;

S4、室温下,将S4步骤得到的4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸(50.1g,0.15mol)、2-氨甲基嘧啶盐酸盐(26.2g,0.18mol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(28.7g,0.15mol)、1-羟基苯并三唑(22.2g,0.15mol)及三乙胺(18.2,0.18mol)加入到150mLN,N二甲基甲酰胺和300mLN,N二甲基苯胺组成的混合溶液中,升温到60℃,反应7h,将反应液冷却至室温后倒入水中,用乙酸乙酯进行萃取,然后合并有机相,依次用饱和食盐水(300mL×3)、饱和碳酸氢钠溶液(300mL×3)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压蒸除溶剂,残留物用乙醇打浆2h后抽滤,滤饼用乙醇(150mL×3)淋洗,真空干燥得黄色粉末(54.3g,84.1%),ESE-MS(m/z):430.8[M+H]+;1H-NMR(400Hz,DMSO-d6)δ:9.24(t,J=5.9Hz,1H)、9.17(t,J=5.8Hz,1H)、8.76(d,J=4.9Hz,2H)、8.60(s,1H)、7.39(t,J=4.8Hz,2H)、7.26(dd,J=8.5,1.8Hz,1H)、7.08(d,J=8.5Hz,1H)、4.62(d,J=5.8Hz,2H)、4.56(d,J=5.9Hz,2H)、3.81(s,3H),2.44(s,3H),经与文献比照,可知为4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺;

S5、将S5步骤得到的4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲硫基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(43.1g,0.1mol)溶于300mL冰醋酸中,加热到70℃,然后将30%的双氧水(300mL,2.94mol)滴入到反应液,滴毕,再升温至80℃并反应2h,然后反应液冷却至室温,抽滤,抽滤所得产品用150mL冰醋酸重结晶后,真空干燥得白色粉末(34.1g,73.6%),ESE-MS(m/z):461.8[M-H]-,经与文献比照,可知为4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲磺酰基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺;

S6、将S6步骤得到的4-[(3-氯-甲氧基苄基)氨基]-2-甲磺酰基-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺(23.15g,0.05mol)和N,N-二异丙基乙胺(7.74g,0.06mol)加入到300mL异丙醇中,搅拌均匀,然后加入L-脯氨醇(7.58g,0.075mol),室温反应5h,减压浓缩,向残留物中加入乙酸乙酯和水进行萃取,有机相依次用饱和食盐水(120mL×3)进行洗涤,用无水硫酸钠进行干燥后得到粗品,粗品用乙腈-水混合液进行重结晶,乙腈与水的体积比为4:1,得白色粉末(21.2g,87.5%),m.p.:150~152℃;m.p.:150~152℃;ESE-MS(m/z):483.8、484.8、485.9[M+H]+;IR(KBr)cm-1:3297、2929、2871、1634、1593、1657、1569、1524、1426、1337、1280、1256、1190、1063、801、752、631;1H-NMR(600MHz,DMSO)δ:9.14(d,J=24.9Hz,1H)、8.74(d,J=4.9Hz,2H)、8.51(d,J=6.2Hz,1H)、7.37(t,J=4.9Hz,2H)、7.26(d,J=7.1Hz,1H)、7.06(d,J=8.5Hz,1H)、4.56(d,J=5.8Hz,2H)、4.49(d,J=5.9Hz,2H)、4.10(s,1H)、3.80(s,3H)、3.61(d,J=9.9Hz,2H)、3.54~3.39(m,2H)、2.12~1.66(m,4H);13C-NMR(600MHz,DMSO)δ:167.43、160.78、159.81、157.30、156.70、156.37、153.35、133.28、129.32、127.67、120.56、119.72、112.68、98.17、61.81、58.85、56.04、47.27、44.85、42.12、27.59、22.58,经与文献比照,可知为(S)-4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,即为阿伐那非。

参考文献

[1][中国发明]CN201810742966.0阿伐那非的制备方法