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53885-35-1 / 盐酸噻氯匹定的药物作用与制备

背景及概述[1]

盐酸噻氯匹定是一种抗血小板聚集药,抗血栓药噻氯匹啶的活性成分,用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍性疾患。随着世界人口平均寿命的提高,人口老龄化日益严重,三高人群已经是一个不容忽视的问题,盐酸噻氯匹定虽然是一个上市已久的老药,但是因其疗效好,副作用小,价格低廉,属于国家低价药范畴,无论是在国内还是在国际上仍被广泛使用。

药物作用[2]

药理作用药理研究表明,噻氯匹定通过阻断血小板上纤维蛋白原的受体,使所有与血小板聚集作用相关的物质如ADP,AA,TXAZ、胶原、凝血酶诱导的血小板聚集失去活性,同时具有降低血小板粘附性,改善微循环的作用。体外试验发现:噻氯匹定能抑制血小板在玻璃板上的粘附,无疑进一步抑制血小板的聚集和释放乃至血栓的形成。其作用机制可能是改变了胶原和微纤维、血聚因子相关蛋白、血小板膜糖蛋白I(GIP)三种成分中的一种、二种或全部。因此,噬氯匹定减少血小板的粘附、抑制血小板的聚集、抑制活性物质的释放、增强血小板的解聚作用,对血小板聚集的各个阶段均有抑制作用,是首屈一指的广谱血小板聚集抑制剂,而且停药后,大多数患者的出血时间和其它血小板功能检查可在1周内恢复至正常。

药物动力学[2]

噻氯匹定口服极易吸收,快速而且完全,一般2h后血药浓度达高峰,餐后服用可增加生物效应,事先服用制酸剂则可使药物的吸收减少。吸收后主要在肝脏氧化代谢,其代谢物乙酮噻氯匹定的抗血小板作用为其母体的倍50~。口服噻氯匹定的生物利用度一08%90%,服药24~48h即可抑制血小板的聚集,蛋白结合率约为98%,消除半衰期为24一96h,正常服药最后一个剂量后72h仍有作用,60%的活性成分转变为代谢物由粪便排出。但对肝肾功能不良的患者,其药动学的改变目前尚未有充分的研究。

适应症[3]

适用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍性疾患和经皮冠状血管介入术的辅助治疗。

制备[1]

制备盐酸噻氯匹定的方法,包括以下步骤:

盐酸噻氯匹定的药物作用与制备

1)对甲苯磺酰基保护:在1000ml反应瓶中加入500ml甲苯,50g噻吩乙醇和107g对甲苯磺酰氯,开启搅拌,控制温度在0℃条件下滴加64g碳酸钾,滴加持续约30min,滴完升温至20℃反应3小时,向反应液中加入400ml水,分两次洗涤,水洗完的甲苯层直接用去下步反应。

2)缩合反应:在1000ml反应瓶中加入上步反应的甲苯溶液,然后加入114g邻氯苄胺,加热升温至85℃反应3小时,反应完后降温至20℃搅拌1小时,过滤,滤液中加入200ml水,搅拌下滴加盐酸调节体系pH值到8.5,分层,上层甲苯层继续滴加盐酸调节pH到5,然后将体系冷却至2℃搅拌析晶4小时,过滤,滤饼经50℃真空干燥后得96g缩合物盐酸盐。

3)关环反应:在1000ml反应瓶中加入96g缩合物盐酸盐、400ml1,3-二氧五环和5ml盐酸,搅拌下升温至90℃反应6小时,反应完后冷却至7℃搅拌析晶3小时,过滤,滤饼用少量1,3-二氧五环洗涤后经50℃真空干燥后得95g盐酸噻氯匹定粗品。

4)精制:在1000ml反应瓶中加入95g盐酸噻氯匹定粗品和500ml无水乙醇,搅拌下加热至72℃,约10分钟后待固体全部溶解后加入2g活性炭,保温脱色20分钟后趁热过滤,滤液逐渐降温至4℃搅拌析晶4小时,过滤,滤饼用少量无水乙醇洗涤后经50℃真空干燥后得91g盐酸噻氯匹定精制品。总收率82%,纯度99.9%

主要参考资料

[1] CN201511013860.X一种制备盐酸噻氯匹定的方法

[2] 盐酸噻氯匹定的药理与临床

[3] 常用新药精汇手册