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53981-23-0 / 2-氨基-3-氟苯酚的制备方法

背景及概述

2 -氨基- 3 -氟苯酚,属于苯酚类衍生物,可用作一种医药中间体。

制备方法[1-2]

方法一、

2-氨基-3-氟苯酚的制备方法

步骤1 1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯:

向0℃的1,3-二氟-2-硝基苯(100g,0.63mol)的MeOH(1.3L)溶液中缓慢加入MeONa溶液(0.69mol,在MeOH中,由15.9g金属钠和200mL MeOH新制备)。将得到的反应在室温下搅拌约15小时,然后浓缩反应混合物并用EtOAc稀释。依次用水和盐水洗涤有机相,用Na2SO4干燥,然后过滤并真空浓缩,得到1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(其不经进一步纯化使用。产率98g,91.4%。1H -NMR(CDCl3,400MHz)δ7.38-7.44(m,1H),6.72-6.88(m,2H),3.95(s,3H)。

第2步 3-氟-2-硝基苯酚:

向-40℃的1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯(98g,0.57mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中滴加BBr3溶液(在室温下搅拌所得反应约15小时,然后将反应混合物缓慢倒入冰水(500mL)中,用EtOAc(300mL×3)萃取所得溶液。合并的有机层依次用5%NaHCO3水溶液和盐水洗涤,然后用Na2SO4干燥,过滤并真空浓缩,得到3-氟-2-硝基苯酚,其不经进一步纯化即可使用。产量85g,95%,1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ7.43-7.49(m,1H),6.88(d,J = 8.0Hz,1H),6.73-6.78(m,1H)。

第3步 2-氨基-3-氟苯酚:

3-氟-2-硝基苯酚(38g,0.24mol)溶解在EtOH中,然后加入钯碳(5g,10%Pd)。将反应烧瓶抽真空并将反应混合物置于H2气氛(1atm)下并在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物通过短硅藻土垫过滤,并用EtOH洗涤硅藻土。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩,得到2-氨基-3-氟苯酚,其不经进一步纯化即可使用。产量26g,85.7%,1H-NMR(DMSO,400MHz)δ9.43(s,1H),6.42-6.53(m,2H),6.32-6.42(m,1H),4.34(s,2H)。

方法二、

2-氨基-3-氟苯酚的制备方法

将二水合氯化亚锡(0.724g,3.18mmol)加入到3-氟-2-硝基苯酚(0.100g,0.636mmol)的THF(5.0mL)溶液和水(5.0mL)中,混合物为加热至80°C保持40分钟。 冷却至室温后,将反应混合物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液稀释。 然后过滤混合物以除去不溶物质,分离各层。用乙酸乙酯萃取水层三次。 萃取物用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,倾析并浓缩,得到产物,其不经进一步纯化而使用(65mg,80%)。2-氨基-3-氟苯酚,产量65mg,80%,LCMS(M + H)+:128.0。

主要参考资料

[1] PCT Int. Appl., 2011106992, 09 Sep 2011

[2] PCT Int. Appl., 2010135650, 25 Nov 2010