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54856-23-4/甲磺酸倍他司汀的说明书

背景及概述[1][2]

眩晕是临床的常见病之一,据统计,眩晕占内科门诊的5%,占耳科门诊的15%。眩晕的常见疾病为:良性阵发性位置性眩晕(PPV)、后循环缺血(PCI)、偏头痛性眩晕(MV)、青少年良性眩晕、前庭神经炎和梅尼埃病,其中BPPV、PCI、MV 和青少年良性眩晕与内耳低灌注有直接关系。这些眩晕的共同特点是发作性眩晕、眩晕持续数分钟至数小时、可伴有耳鸣、听力下降以及其他神经科体征。

甲磺酸倍他司汀(BetahistineMesilate),化学名为N-甲基-2-吡啶乙胺二甲磺酸盐,是一种口服有效的血管扩张药,主要用于治疗美尼尔氏病、美尼尔氏综合症、眩晕症等疾病伴发的眩晕、头晕感。

目前,甲磺酸倍他司汀在国内上市的制剂仅为卫材(中国)药业有限公司生产的甲磺酸倍他司汀片(商品名为敏使朗)。该片剂为普通压制片,虽然具有质量稳定、剂量准确、生产成本低等优点,但存在崩解较慢、吸收较慢、肝脏首过效应较大、生物利用度较低等不足,而且美尼尔氏病、美尼尔氏综合症、眩晕症等疾病引发的眩晕、头晕多为突然发作,患者很可能因饮水不便而导致服用困难。

结构

甲磺酸倍他司汀的说明书

用法用量[3]

口服:盐酸盐,每次4~8mg,每日2~4次;甲磺酸盐,每次6~12mg,每日3 次,均餐后服用。

肌注:每次2~4mg(盐酸盐),每日2次。

作用和用途[3]

本品为组胺类药。具有扩张毛细血管的作用,能改善微循环,扩张脑血管、心血管,特别是对椎底动脉系统有较明显的扩张作用,显著增加心、脑及周围循环血流量。对内耳的毛细血管前括约肌有松弛作用,从而增加耳蜗和前庭血流量,消除内耳性眩晕、耳鸣和耳闭感。

还能增加毛细血管通透性,促进细胞外液的吸收,消除内耳淋巴水肿。本品的扩血管作用较组胺弱而持久,扩血管时不增加微血管的通透性,刺激胃酸分泌的作用很小。本品主要用于梅尼埃综合征(内耳眩晕症)、血管性头痛及脑动脉硬化,并可用于急性缺血性脑血管疾病,如一过性脑缺血作、脑栓塞等。

药代动力学[3]

口服吸收快而完全。服药3~5小时达血药浓度峰值,药物吸收后分布于体内各脏器,以肝脏最高,其次为脂肪组织、脾、肾。本品在肝脏广泛代谢,无活性代谢产物于给药3日内由尿液排出。本品消除半衰期为3.5小时。

不良反应[3]

可有口干、恶、呕吐、食欲不振、胃部不适、心悸等,偶有头晕、头痛、头胀、出汗等。偶见出血性膀胱炎、发热及过敏反应如皮疹、皮肤瘙痒等。

注意事项[4]

1.有消化道溃疡史者或活动期消化道溃疡的患者、支气管哮喘的患者、肾上腺髓质瘤患者、肝脏疾病患者慎用。

2.对孕妇及可能妊娠的妇女,只有在判断其有益性高于危险性时方可给药。

3.是否通过乳汁排泄尚不清楚,哺乳期妇女慎用。

4.儿童用药的安全性尚未确立,不推荐使用。

5.一般情况下,因老年人的生理代谢功能有所降低,故需注意减量服用。

药物相互作用[3]

1、与抗抑郁药同时服用时,建议减少抗抑郁药剂量;
2、同时服用单胺氧化酶和抑制剂,有相加作用。

制备[5]

1)加成反应:将150g的40%浓度的甲醛水溶液和186g的2-甲基吡啶抽入高压反应釜内,用0.1MPa的氮气将釜内空气置换掉,开启搅拌和加热,在120-125℃反应12小时,反应体系冷却至室温后出料,先将体系低沸物在100℃左右蒸馏除去,然后减压蒸馏产物,收集(150℃,20mmHg)组分,得到产物2-羟乙基吡啶129g,收率约65%。

2)脱水反应:将123g的2-羟乙基吡啶、74g氢氧化钠、49g无水硫酸镁加入反应瓶内,加热至95-100℃,反应1小时,冷却至室温,过滤除去固体,滤液进行减压蒸馏,先蒸去低沸物,收集(80℃,18mmHg)组分,得到产物2-乙烯基吡啶84g,收率约80%。

3)缩合反应:将80g的2-乙烯基吡啶、400g甲苯溶液加入反应瓶内,搅拌状态下升温至108-110℃,将205g的50%浓度的一甲胺盐酸盐水溶液滴加到反应体系中,滴加过程持续约2小时。滴加完毕108-110℃保温1小时。冷却至室温,将30%浓度的205g氢氧化钠溶液加入反应体系,搅拌5分钟后分层,有机相常压蒸馏除去甲苯溶剂,残留物进行减压蒸馏,收集(108-110℃,8mmHg)组分,得到产物2-甲胺乙基吡啶73g,收率约70%。

4)成盐反应,倍他司汀与甲磺酸成盐制备甲磺酸倍他司汀。

主要参考资料

[1] CN201010130768.2甲磺酸倍他司汀口腔崩解片及其制备方法

[2] 甲磺酸倍他司汀治疗内耳缺血相关性眩晕的疗效研究

[3] 实用药物手册

[4] 新编临床药物学

[5] CN201510661983.8一种盐酸倍他司汀的制备方法