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564-36-3 / 麦角碱的药理功能

概述[1]

麦角菌属于真菌门,寄生在黑麦、小麦、燕麦、鹅冠草等禾本科植物的子房内。雀稗麦角菌产生的麦角生物碱可引起人体肌肉痉挛收缩,常用于妇科药物,也可用于治疗高血压和周围组织血管的疾病;经溴化的麦角隐亭既能抑制催乳激素的分泌,又能治疗帕金森等神经系统疾病。目前工业上主要通过麦角菌发酵方法生产麦角碱,然而麦角碱的分离纯化工艺流程复杂、回收率低,生产成本高。因此研究麦角生物碱的分离纯化方法,优化分离提取条件具有实际应用价值。有资料显示采用醇提取,大孔树脂吸附纯化法提取纯化生物碱,其重现性好,产率高;但用此方法提取的麦角碱中混有其它生物碱成分,纯度不高。

药理功能[2-3]

麦角菌虽为植物病原菌,但能产生许多具有药用价值的麦角碱。麦角碱是妇产科常用的重要药物,其应用历史悠久。几个世纪前,麦角浸出物就被用于妇科产后出血的治疗。迄今为止,在人们发现的所有天然麦角碱中仅有麦角酰胺、麦角新碱直接用于临床,而其他的有临床价值的麦角碱都是经过化学改造的麦角碱衍生物。

麦角碱药理功能主要有以下几个方面:兴奋子宫肌的作用:其作用与垂体后叶制剂相似,是直接作用于子宫肌。在麦角多种有效成分中,以麦角新碱(ergometrine)对子宫作用最强,麦角胺(ergotamine)次之。对心血管的作用:主要是通过对平滑肌的直接收缩作用,使扩张的颅外动脉收缩,或与激活脉管壁的5-羟色胺能受体有关,使脑动脉血管的过度扩张与搏动恢复正常。因此,麦角胺(ergotamine)临床上用来治疗偏头疼、脑血管功能不全等疾病。对神经系统的作用:溴麦角隐亭(bromo-ergocryptine)还可激动多巴胺受体,延长受体兴奋时间,成为帕金森氏症的治疗药物。抑制催乳素分泌:麦角碱如溴麦角隐亭(bromo-ergocryptine)和麦角克碱(ergocristine)作用于下丘脑,引起抑制催乳激素的荷尔蒙(PIH)分泌,因而阻止脑垂体分泌催乳激素抑制泌乳,可用于预防分娩后和早产后的泌乳,以及治疗催乳激素相关的功能紊乱,如催乳激素依赖型乳腺癌、月经不调等。

制备[1]

1. 通过黑麦进行大田栽培很多真菌都产棒麦角素类,结构复杂的麦角酰胺类和麦角肽类只由少数麦角科的真菌产生。其中,最重要的代表麦角菌Clavicepspurpurea能感染400多种草类,典型的宿主有黑麦、小麦和大麦。传统的麦角碱生产采用喷雾法,将麦角菌分生孢子侵染黑麦的卵巢并形成菌核,在菌核中合成麦角碱。大田栽培每公顷能收获1~2吨麦角菌核,麦角碱的产量达10~20kg。2010年全球麦角碱的产量达2×104kg,其中大田种植所产占50%。

2. 生物发酵

1)表面静置培养静置培养常用于原种培养和起始培养。在液体培养基表面静置培养真菌可产麦角碱,然而大面积的无菌状态,让静置培养在工业生产中受到限制。Vlcek等将接种好的液体培养基装在无菌的塑料袋中静置培养,该法已被用于工业生产麦角柯宁碱(ergocornine)、α-麦角环肽(α-ergocryptine)和β-麦角环肽(β-ergocryptine),也用于大田栽培中感染黑麦的无性孢子培养。

2)固态培养基发酵:文献提出了利用固态培养基发酵(SSF)生产酶和次级代谢产物。用C.fusiformis进行固态发酵,麦角碱的产量是深层发酵的4.9倍。固态发酵不需添加消泡剂,也没有机械搅拌引起的剪切力,通气量好,因而麦角碱产量高。此外,SSF相比深层发酵,耗能更小,发酵罐也更小,而且产物更稳定,下游处理过程也更容易。SSF将是麦角碱大规模工业生产的选择。

3. 生物合成

1)共有生物合成途径:用同位素标记前体物质进行补料实验,确定了麦角碱生物合成的基本步骤。不同麦角碱产生菌的共有生物合成途径相同。麦角碱的生物合成途径复杂,各步骤均受相应酶的调控,但有关酶学方面的知识仍然有限。麦角碱的生物合成起始于L-色氨酸吲哚环C4位的异戊烯化,在二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP)的条件下,由dmaW基因编码的4-二甲烯丙基色氨酸合酶(DMATS)催化下生成二甲基烯丙基色氨酸(DMAT),经过甲基化和脱羧环合形成裸麦角碱。在Aspergillasfumigatus和Clavicipitaceous中,麦角碱生物合成的基因均以基因簇形式存在。这些基因包括:easA、easC、easD、easE、easF、easG,他们都作用于麦角碱生物合成中的前期步骤。由于不同麦角碱产生菌基因簇的差异性,导致不同生物合成支路,因而得到了不同的麦角碱。

麦角碱的药理功能

主要参考资料

[1] 麦角碱的提取与分离纯化

[2] 麦角生物碱的研究进展

[3] 麦角碱的生产及生物合成的研究进展