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5751-20-2 / 2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备和应用

背景及概述[1-3]

2-甲硫基-4-嘧啶酮是一种有机中间体,可由甲酰乙酸异丙酯与硫甲基异硫脲反应关环制备得到。有文献报道其可用于制备帕博西林中间体。

2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备和应用

制备[1-3]

报道一、

依次取2-硫脲嘧啶800g,水6L加入10L反应瓶中,搅拌。冰浴降温,往反应瓶中分批加入氢氧化钠560g,维持温度在40℃以下。加完,冰浴降温至20℃以下,缓慢滴加硫酸二甲酯944g,滴加过程,控温在15-25℃之间,滴完,保温反应4h。HPLC检测,原料基本反应完。反应液用6mol/L稀盐酸调pH至1-2,有白色固体析出。降至20℃左右,搅拌0.5h,抽滤,滤饼用大量水洗以去盐,抽干,50℃鼓风干燥。得白色固体粉末805g,液相98%以上,收率90.7%。

报道二、

2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备:取硫脲嘧啶128g,碳酸二甲酯500g,碳酸钾300g,四丁基溴化铵1g,升温至120°反应8h,反应结束后,冷却至室温,过滤,滤液减压回收未反应完的碳酸二甲酯,残留物加入300毫升水,300毫升乙酸乙酯萃取,干燥,过滤,滤液加入100毫升石油醚重结晶得白色粉末132g,收率93%。

报道三、

2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备和应用

将1000g甲酰乙酸异丙酯(R为异丙基的式V化合物)用5L甲醇稀释,降温,缓慢滴入硫甲基异硫脲510g的甲醇2.5L溶液,25℃反应3~5h。减压浓缩至干,残留物用热水溶解、乙酸调pH至4~5,冷却后析出固体,过滤,滤饼用水洗涤,用水重结晶得米黄色针状晶体748g,收率:93%,即式II化合物。

应用[1-2]

应用一、

2-甲硫基-4-嘧啶酮可用于制备4-氯-2-甲硫基嘧啶。4-氯-2-甲硫基嘧啶是一类重要的化学中间体,被广泛地应用于农药、医药、生物等方面。例如可用于合成农药化学杀菌剂、除草剂,如丙酯草醚、双草醚等;合成治疗肿瘤药物的极光激酶抑制剂、治疗多种疾病的受体拮抗剂、如内皮素受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂。

依次取2-甲硫基-4-嘧啶酮1220g,甲苯4.88L及DMF61g,加入10L反应瓶中。冰浴降温至10℃,滴加三氯氧磷908g,维持温度在20℃以下。滴完,搅拌30min.。滴加氯化亚砜900g,维持温度在20℃以下。滴完,搅拌30min.。反应液加热至75-80℃,反应0.5h,点板,原料反应完。降至室温,将其缓慢倒入5L水中。淬灭反应时,会有滞后放热情况,应注意降温。处理液以乙酸乙酯萃取(1.5L*4),合并有机相。有机相用饱和碳酸钠调pH至弱碱,洗涤一次,再用饱和氯化钠3L洗1次,无水硫酸钠干燥。60-65℃减压浓缩,得液体粗品,油泵精馏。得淡黄色至无色透明液体1180g,GC及HPLC均为99%以上,收率85.6%。

应用二、

帕博西林,Palbociclib(PD0332991),化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮,是美国辉瑞公司开发的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂,商品名Ibrance。2015年2月,FDA加速批准了palbociclib与来曲唑(Letrozole)联合用药用于治疗ER阳性/HER2阴性绝经后转移性乳腺癌患者,使之成为首个FDA批准的CDK4/6抑制剂药物并获准在美国上市。

2-甲硫基-4-嘧啶酮可用于制备帕博西林关键中间体6-溴-2-甲基亚磺酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮的制备方法,具体步骤如下:

步骤一,5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮的制备:取2-甲硫基-4-嘧啶酮142g,溶于500毫升二氯甲烷中,加入NBS190g,回流反应6h,反应结束后,冷却至室温,过滤,滤液水洗,有机相干燥,冰浴下重结晶得到浅黄色固体190g,收率87%;

步骤二,5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶的制备:取5-溴-2-甲硫基-4-嘧啶酮110g,溶于400g吡啶中,体系升温至80°,滴加三氯氧磷100g,滴加完毕后,继续反应5h,反应结束后,冷却至室温,冰浴下,用饱和碳酸氢钠调节pH至8-9,500毫升乙酸乙酯萃取,无水硫酸镁干燥,过滤,滤液减压回收溶剂,残留物石油醚:乙酸乙酯=1:3重结晶得淡黄色固体粉末98g,收率83%。

步骤三,5-溴-4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶的制备:取5-溴-4-氯-2-甲硫基嘧啶238g,溶于300毫升THF,加入130g三乙胺,冰浴下,滴加90g环戊胺,30分钟滴完,继续反应2h,反应结束后,向体系中加入400g水,析出固体,干燥,得浅黄色固体255g,收率89%;

步骤四,8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮的制备:取287g5-溴-4-环戊胺基-2-甲硫基嘧啶,加入800毫升N-甲基吡咯烷酮,通氮气30min,加入200毫克醋酸铅,氮气鼓泡换气30min,加入95g巴豆酸、220g三乙胺,氮气鼓泡换气30min,加热到65°搅拌反应,每隔2小时后补加200毫克醋酸铅,共补加三次,再间隔2小时补加100毫克醋酸钮,共反应8h,反应结束后,反应降温至室湿,滴加乙酸酐200毫升,然后升温至50°反应1小时,反应结束后,降温至室温,加入水1L,揽拌一小时,抽滤,滤饼用500毫升水洗涤,固体再用异丙醇:水=1:1的混合溶剂800毫升打浆,抽滤,滤饼45°真空干燥得白色粉末固体236g,收率86%;

步骤五,6-溴-2-甲基亚磺酰基-8-环戊基-5-甲基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮的制备:取8-环戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并(2,3-d)嘧啶-7(8H)-酮275g,NBS400g,乙腈800毫升,水20g和冰醋酸5g,体系反应2h,反应结束后,向反应体系加入水1L,搅拌析出固体,抽滤,水洗得白色固体,干燥,得白色固体321g,收率87%。

参考文献

[1][中国发明]CN201910137490.24-氯-2-甲硫基嘧啶的合成方法

[2][中国发明]CN201710784782.6一种帕博西林关键中间体的制备方法

[3] [中国发明] CN201610127005.X 一种利匹韦林的工业化合成方法及中间体化合物