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58-32-2 / 双嘧达莫的作用有哪些

【背景及概述】[1][2][3]

双嘧达莫(DIP ,yridamole) 又名潘生丁,众所周知老药双啥达莫能强力抑制磷酸二酷酶,激活腺昔酸环化酶,而提高血小板内cAMP 水平,藉此抑制血小板聚集;并可强化前列环素作用,抑制血栓素A:合成,刺激前列环素释放,和延长血小板寿命,而强力抑制血小板粘附。因而临床上主要用于抗血栓形成和防治血栓性疾病。此外,尚可抑制红细胞、肺部及心肌中的腺昔脱氢酶对腺昔的灭活,使腺昔水平增高,且能提高冠脉对腺昔的敏感性,使腺昔的扩冠作用增强,尤其是正常冠脉,结果使病损冠脉血流进一步减少,正常冠脉血流大增,即所谓的盗血现象,而广泛用于多种心电图、超声心动图、放射性核素扫描等筛检运动试验,以资鉴别可能性冠心病。1961年首次人工合成,主要用于抗血栓形成,可抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集,高浓度可抑制血小板的释放反应;还是一种冠脉扩张药,能增加冠脉血流量,具有抗心绞痛作用。长期应用潘生丁对冠心病有益,大剂量潘生丁连续服用,对心绞痛有效。可用于人工心脏瓣膜或人工血管移植术后预防血栓形成、心肌梗死后2级预防、周围血管病变、缺血性脑血管病、肾脏病变等。此外,它还可用于改善微循环,加强肝素以及口服抗凝血药的抗凝血作用。因发现其产生脉窃流现象,被用于冠心病诊断,即潘生丁试验。20 世纪60 年代发现其具有抗血小板作用,抑制血小板粘附和聚集,临床用于防治血栓栓塞性疾病。其后又相继发现本药具有广谱抗病毒作用和免疫调节作用,研究发现,双嘧达莫 可逆转肿瘤细胞的多药耐药性,与抗肿瘤药物合用有协同或增效作用。随着双嘧达莫 新的药理作用和临床用途的不断被发现,其临床地位日显重要,对双嘧达莫新制剂的研制开发也越来越受重视。

【适应症】[4]

片剂:主要用于抗血小板聚集,用于预防血栓形成。

注射剂:诊断心肌缺血的药物实验。

【规格】[4]

片剂25mg;注射剂2ml:10mg

【用法用量】[4]

片剂:口服。一次1-2片,一日3次,饭前服。或遵医嘱。

注射剂:血浆半衰期为2~3小时。与血浆蛋白结合率高。在肝内代谢,与葡萄糖醛酸结合,从胆汁排泌。

【药理作用及作用机制】 [3]

1. 心血管作用与应用

1)扩张冠脉作用:双嘧达莫为腺苷转运抑制剂,能抑制心肌细胞对腺苷的摄取;能兴奋腺苷酸环化酶和抑制磷酸二酯酶,增加细胞内cAMP 含量。这些作用均可使冠脉扩张,心肌缺血时,处于缺血区的阻力血管因缺氧已成代偿性的扩张状态,故此时双嘧达莫 只能扩张非缺血区的阻力血管,造成冠脉窃流现象,不利于心绞痛的治疗。长期用药,可促进侧支循环开放,对心脏具有负性肌力和负性频率作用,并抑制血小板聚集,临床用于冠心病的诊断。尤其大剂量静注双嘧达莫,可用于双嘧达莫99mTC -MIBI 心肌断层显像诊断冠心病,是一种安全而灵敏的非创伤性检测方法,不仅可用于隐匿性冠心病的诊断,还能了解病变的部位、程度及范围,优于心电图和平板运动试验。

2)抑制血小板聚集作用:双嘧达莫

通过多种机制抑制血小板粘附和聚集。能抑制血小板的粘附性,防止其粘附于血管壁的损伤部位;抑制血液中的腺苷脱氢酶, 减少腺苷分解,并抑制腺苷再摄取,腺苷含量增加可激活腺苷酸环化酶,使血小板内cAMP 合成增加;抑制磷酸二酯酶,减少cAMP 分解;抑制血小板生成A2(TXA2),并能增加前列环素(PGI2)合成与活性,降低血小板聚集作用。临床主要用于治疗和预防心绞痛、心肌梗死及血栓栓塞性疾病。

3)抗氧化作用:氧化低密度脂蛋白(ox -LDL)在动脉粥样硬化(AS)的发生和发展的多个环节发挥重要作用,可导致血管内皮细胞损伤、单核细胞向内皮下游走,清道夫受体摄取ox -LDL 成泡沫细胞、血管平滑肌细胞(VSMCs)增殖及迁移等。近期研究证明,双嘧达莫 具有较普罗布考更强的抗氧化作用,可阻止ox-LDL 形成,有可能成为有效的调血脂和抗动脉粥样硬化药。

2. 抗病毒作用与应用

大量研究证明,双嘧达莫 具有选择性广谱抗病毒作用,对DNA 病毒和RNA 病毒均有明显的抑制作用,并增强某些抗病毒药的作用。研究证明,鸡瘟病毒感染的鸡胚细胞中,双嘧达莫 能完全抑制病毒导致的细胞突变作用。双嘧达莫 在鸡胚内能抑制流感病毒沪防68 -1 的增殖, 使感染流感病毒的鸡胚尿囊液的病毒血凝几何平均效价为0 。在体内,双嘧达莫 提高对已感染有毒力的流感病毒A/Eng land 42/ 72 小鼠的保护率。在体外,双嘧达莫 可使绒毛尿囊膜培养物中病毒A/Eng land42/72 和A/Bangkok 1/79 的滴度(Ig ID50)减少,抑制率增加;还可使鸡胚细胞和M DCK 细胞中A/ England 42/ 72 的空减少,凝效价为阴性。在PKB 细胞上测定双嘧达莫 对牛痘病毒的影响,结果不同浓度双嘧达莫 均使病毒滴度降低,与药物浓度有明显依赖关系。双嘧达莫 的抗病毒作用,在临床广泛用于多种病毒感染性疾病治疗。临床报道用双嘧达莫 治疗有效的病毒感染性疾病,包括急性病毒性肝炎、流行性乙型脑炎、水痘、流行性腮腺炎、婴幼儿秋冬季腹泻、普通感冒等,取得了不同程度的疗效。

2.抗肿瘤作用

双嘧达莫的抗肿瘤作用主要为逆转肿瘤细胞的耐药性,与抗肿瘤药物合用产生协同或增效作用,或影响抗肿瘤药物的药动学。体内或体外单用双嘧达莫 抗肿瘤的研究尚未见报道。双嘧达莫 抗肿瘤作用机制,可能与其抑制核苷酸转运和诱导干扰素生成有关。双嘧达莫 是一种核苷转运抑制剂, 可阻止尿苷、胞苷、鸟苷、胸苷、脱氧胞苷及次黄嘌呤等的转运和掺入,阻断核苷酸合成的补救途经, 抑制瘤细胞DNA 和RNA 的合成,从而产生抗肿瘤作用。双嘧达莫也是一种低分子量的干扰素诱生剂,其诱生干扰素的动力学具有明显的剂量依赖性。近年研究发现双嘧达莫能够逆转多种瘤细胞的多药耐药,可作用于P170 而增加细胞内药物的蓄积,增强化疗药物对肿瘤细胞的毒性作用。体外实验研究证明,双嘧达莫在50 μg/ ml 和100 μg/ml 能够转运入胃腺癌的多药耐药性,促进位癌细胞对柔红霉素的摄取, 增强抗肿瘤药物的细胞毒作用, 这些作用均与双嘧达莫 浓度成正相关。

【药代动力学】[4]

片剂:口服吸收迅速,平均达峰浓度时间约75分钟,血浆半衰期为2~3小时。

注射剂:与血浆蛋白结合率高。在肝内代谢,与葡萄糖醛酸结合,从胆汁排泌。

【不良反应】[2]

剂量时不良反应轻而短暂,长期服用最初的副作用多消失。常见的不良反应有头晕、头痛、呕吐、腹泻、脸红、皮疹和瘙痒,罕见心绞痛和肝功能不全。不良反应持续或不能耐受者少见,停药否可消除。
上市后的经验报告中,罕见不良反应有喉头水肿、疲劳、不适、肌痛、关节炎、恶心、消化不良、感觉异常、肝炎、秃头、胆石症、心悸和心动过速。

【禁忌】

过敏患者禁用。

【注意事项】

本品与抗凝剂、抗血小板聚集剂及溶栓剂合用时应注意出血倾向。

【药物互相作用】

1. 与阿司匹林有协同作用。与阿司匹林合用时,剂量应减至一日100~200mg。

2. 本品与双香豆素抗凝药同用时出血并不增多或增剧。

【儿童用药】

12岁以下儿童用药的安全性和效果来确定。

【老年患者用药】

未进行该项实验且无可靠参考文献。

【孕妇及哺乳期用药

尚不明确。

【合成】[5]

双嘧达莫制备方法包括如下步骤:

双嘧达莫的作用有哪些

a)在三口烧瓶里,依次加入6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮,醋酸钴,AIBN(偶氮二异丁腈),冰醋酸,通入氧气,加热至60-85℃反应 12-18小时,反应结束后,倒入饱和食盐水中,减压抽滤后,烘干;

b)在三口烧瓶里,依次加入2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸,NaOH水溶液(500g氢氧化钠+1500g纯净水),搅拌3-4h,

c)在三口烧瓶里加入硝酸,用液氮冷却至十度以下,然后慢慢的将(b)的反应液 加入到三口烧瓶里,边加边搅拌,添加完毕后,滴加一定量的硫酸,再继续搅拌2h,升温至 30-45℃继续搅拌3-5h,反应结束后,倒入饱和食盐水中,析出白色固体,减压抽滤后,烘干;

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d)将底物5-硝基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸,活化后的铜粉,加入到 干燥的两口烧瓶里,加入稀盐酸(体积比浓盐酸:水=1:10)作为反应溶剂,氮气保护下,加 热至30-45℃反应12-16h,反应结束后用二氯甲烷萃取反应液,旋蒸出溶剂后,直接投入下 一步反应;

e)在两口烧瓶里投入5-氨基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-羧酸,尿素,滴加 NaOH溶液(500g氢氧化钠+1500g纯净水),滴加完后迅速升温至80-100℃,保温一小时;继续 搅拌3-5h,降温至室温,过滤后得固体,加纯净水,升温至50-70℃,保温1h,然后加稀盐酸至 PH=4-6,冷却至室温过滤,水洗,干燥得到嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇(四羟基物)。

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f)在三口烧瓶里加入嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,4,6,8-四醇,SOCl2,二氧六环作为 反应溶剂反应1小时,加入DMF后暗反应1.5小时。反应结束后减压除去溶剂,固体用热甲苯 溶液萃取,粗产品用PE:DCM=2:1进行柱层析。

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g)将全氯嘧啶并[5,4-d]嘧啶,哌啶,CuI,Cs2CO3放入两口烧瓶里,加入硝基苯作 为反应溶剂,氮气保护下,180℃下反应12-18h,反应结束后油泵减压蒸出硝基苯溶剂,PE:DCM=6:1进行柱层析。

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h)2,6-二氯-4,8-二(哌啶-1-基)嘧啶并[5,4-d]嘧啶,二乙醇胺,放入三口烧瓶 里,升温至180℃反应3h,然后降温至室温,加入丙酮,纯净水,NaOH,搅拌4h,加稀盐酸至PH =4-5,二氯甲烷萃取反应液,加入活性炭搅拌脱色,滤出活性炭后减压旋干溶剂,烘干,PE: EA=1:1柱层析,得双嘧达莫固体,在进行重结晶(良溶剂氯仿,不良溶剂甲醇)得到精品双嘧达莫。

【主要参考资料】

[1] 袁志敏, 武云霞. 双嘧达莫治疗心脑血管疾病研究进展[J]. 国外医学: 老年医学分册, 2002, 23(1): 6-8.

[2] 李秀云, 马丽. 双嘧达莫的临床新用途[J]. 山东医药, 1996, 6.

[3] 齐永秀, 赵汉平, 朱玉云. 双嘧达莫的药理作用与临床应用进展[J]. 泰山医、

[4] 孙庆发.一种引入催化剂优化合成双嘧达莫的新工艺. CN201710181033.4,申请日2017-03-24